Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression medRxiv * en juin 2020 décrit des différences dans la réponse immunitaire adaptative et innée dans le COVID-19 léger, modéré et sévère. Cela peut signifier que les réponses immunitaires permanentes ne se produisent que chez les patients qui se remettent d'un grave COVID-19.
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est un nouveau pathogène humain et, à ce titre, il n'existe aucune immunité préexistante à ce virus. En conséquence, le virus s'est rapidement propagé parmi la population mondiale, provoquant différents degrés de COVID-19, de la maladie asymptomatique à la maladie mortelle. La présente étude vise à comprendre comment les réponses immunitaires individuelles contribuent à la gravité clinique de la maladie.
Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule apoptotique (verte) fortement infectée par des particules du virus SARS-COV-2 (violet), isolée d'un échantillon de patient. Image au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID
Sommaire
Immunité cellulaire dans COVID-19
COVID-19 provoque une baisse du nombre de lymphocytes, variant avec la gravité de la maladie, et se reflétant dans le nombre de lymphocytes T CD4 et CD8. Les quelques cellules T qui se trouvent dans une maladie grave sont épuisées sur le plan fonctionnel et plus le nombre est bas, plus le pronostic est mauvais. Les individus en bonne santé qui n'ont pas été exposés au virus présentent toujours des réponses croisées des lymphocytes T dues à d'autres infections à coronavirus. Pourtant, des clones de cellules T spécifiquement réactifs se trouvent à des niveaux plus élevés dans les convalescents COVID-19.
Immunité humorale dans COVID-19
Les anticorps anti-SRAS-CoV-2 se produisent à des niveaux élevés chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades et sont vus en premier après 2-3 semaines après les premiers symptômes. Des anticorps neutralisants sont produits et aident à éliminer le virus, comme le montre le rôle joué par le plasma convalescent dans la récupération des patients COVID-19 gravement malades. Ces anticorps ciblent le domaine de liaison au récepteur sur la sous-unité S1 de la protéine de pointe.
Comme prévu, les premiers à arriver sur les lieux sont le type d'immunoglobuline M (IgM), suivi des anticorps d'immunoglobuline G (IgG). Des études antérieures montrent que l'immunoglobuline A (IgA) peut également être produite contre le virus de manière robuste et prolongée. Cependant, les patients avec des niveaux élevés d'anticorps développent toujours une maladie grave, ce qui peut suggérer que ceux-ci, à eux seuls, provoquent une amélioration dépendante des anticorps (EIM) de l'infection virale et des blessures, ou, au mieux, sont inefficaces.
Immunoglobuline M (IgM pentamérique). Les IgM sont les premiers anticorps à apparaître lors d'une infection. La détection des IgM est souvent utilisée dans le diagnostic des maladies infectieuses. Représentation de surface. Crédit d'image: StudioMolekuul / Shutterstock
L'étude actuelle a mesuré à la fois les niveaux d'anticorps et le nombre de lymphocytes T chez les patients COVID-19 légers, sévères et asymptomatiques, ainsi que leurs contacts sains. Cliniquement, les patients gravement malades avaient un âge médian de 65 ans contre 55 ans pour une maladie bénigne. Il n'y avait pas de biais du sex-ratio. Les patients asymptomatiques avaient un âge moyen de 40 ans et le sex-ratio était de 4: 1 en faveur des femmes. Les contacts sains avaient un âge moyen de 41 ans et un sex-ratio d'environ 1: 2 en faveur des femmes.
Monocytes et cellules tueuses naturelles
Les chercheurs ont découvert que les neutrophiles et les monocytes dominaient les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) avec une lymphopénie dans les cas de maladie grave. Cependant, des fréquences normales de lymphocytes T sont observées dans les maladies bénignes et asymptomatiques.
Lorsque seuls les lymphocytes T ont été exclus de l'analyse, ils ont constaté une chute des cellules tueuses naturelles (NK) et une augmentation du nombre de monocytes dans les maladies graves et bénignes. La persistance de ce schéma au fil du temps et dans tous les groupes de patients semble indiquer qu'il s'agit d'une caractéristique de la maladie et non du résultat d'un test à un moment précis de la maladie. Ils ont testé la validité de cette observation chez 77 patients qui avaient une maladie grave et ont constaté que les cas non ICU avaient significativement plus de cellules NK que les patients ICU. De plus, le nombre de cellules NK a augmenté dans les maladies graves récupérées, mais est resté faible dans d'autres jusqu'à leur mort. L'expression de la perforine sur les cellules NK chez les patients en USI était également plus faible.
Sur la base de l'expression de CD16, les monocytes avec le marqueur CD14 peuvent être différenciés en trois types à mesure qu'ils mûrissent et présentent des fonctionnalités différentes. Le type le plus ancien, ou monocytes classiques, est important dans les réponses anti-pathogènes et anti-inflammatoires. Les monocytes intermédiaires se développent à partir du premier type, ont des récepteurs de type Toll (TLR) qui, lorsqu'ils sont stimulés, déclenchent la libération de cytokines inflammatoires et montrent une expansion clonale dans les infections graves. Le troisième type est constitué de monocytes non classiques, qui aident à résoudre l'inflammation et à maintenir les vaisseaux sanguins en bonne santé. Les monocytes non classiques sont réduits en nombre dans les cas graves de COVID-19 par rapport à une maladie asymptomatique ou bénigne. Les monocytes intermédiaires montrent une tendance à la hausse.
Ainsi, un rapport monocyte / tueur naturel (MNKR) est supérieur à 1 dans une infection bénigne mais plus élevé dans COVID-19 sévère, ce qui indique qu'un équilibre entre les deux types de cellules est nécessaire pour vaincre l'infection. Les cellules NK prédominantes se trouvent dans les monocytes asymptomatiques et dans les infections sévères.
Dans les maladies graves, les monocytes augmentent en nombre, sécrètent des cytokines inflammatoires et peuvent provoquer une tempête de cytokines, en particulier lorsque les monocytes recrutés dans les poumons améliorent encore la réponse inflammatoire. Ainsi, les thérapies qui augmentent l'immunité naturelle mais contrecarrent la libération excessive de cytokines pro-inflammatoires peuvent aider à contenir le COVID-19 sévère.
Cellules T et B: immunité adaptative
Le pool de cellules T est resté inchangé, dans l'ensemble, chez les personnes asymptomatiques, mais avec une infection par COVID-19, les cellules CD4 ont montré une expression HLA-DR. En revanche, les lymphocytes T CD8 n'étaient activés que dans les maladies graves et étaient liés à une augmentation du nombre de cellules mémoire effectrices à cytotoxicité élevée et de cellules T mémoire à différenciation terminale épuisées.
Les cellules B totales ont été réduites, tandis que les plasmablastes ont augmenté dans les cas de maladie grave. Les cellules B produisent des anticorps soit sous forme de plasmablastes en circulation, soit sous forme de plasmocytes dans divers tissus. Le TLR peut stimuler les cellules B mémoire et induire rapidement la production d'anticorps indépendamment de la stimulation des cellules T ou du centre germinal.
Les taux d'IgA sont élevés chez les patients asymptomatiques au début de la maladie, mais sont indétectables en 5-7 semaines. L'IgG est généralement faible. Cependant, les IgA et IgG tardent à augmenter, et les deux restent faibles dans les maladies bénignes, mais augmentent dans les maladies graves. En d'autres termes, seule une infection longue et sévère par le SRAS-CoV-2 induit des anticorps neutralisants.
IgA, chauves-souris et infection asymptomatique
Le taux élevé d'IgA dans la première situation peut neutraliser rapidement le virus dans la muqueuse respiratoire et ainsi empêcher une réponse immunitaire adaptative complète. Les chercheurs suggèrent que cela peut être dû à l'activation précoce d'anticorps IgM innés ou naturels préexistants, ou d'anticorps réactifs croisés, provenant de cellules B de mémoire qui subissent rapidement un changement de classe en IgA à la place. Cependant, si cette augmentation précoce des IgA fait défaut, le virus peut survivre plus longtemps et induire une différenciation du centre germinal dans les ganglions lymphatiques locaux.
Ainsi, le COVID-19 asymptomatique pourrait ressembler à une infection par un coronavirus de chauve-souris, contrôlé par les cellules NK et les anticorps naturels. En cas de maladie grave, la réponse immunitaire adaptative est plus robuste et plus diffuse. Seules des recherches supplémentaires peuvent déterminer si et pendant combien de temps une mémoire spécifique persiste chez les patients atteints d'une maladie bénigne ou asymptomatique.
Implications
Les implications de cette étude sur la santé publique sont énormes. L'infection naturelle ne peut pas renforcer l'immunité collective, car elle n'active pas une réponse immunitaire adaptative. En conséquence, disent-ils, « la distance sociale et le contrôle des infections resteront indispensables pour limiter la propagation du SRAS-CoV-2 jusqu'à ce que des vaccins efficaces capables d'induire une mémoire forte et durable des cellules B et T soient disponibles. »
Dans le même temps, le dépistage sérologique IgG-dépendant actuel peut ne pas être utile en raison de la chute rapide des niveaux d'IgG à des niveaux indétectables dans les cas bénins, et la production d'IgA dans les infections asymptomatiques peut entraîner leur omission lors du dépistage. Le résultat est une forte sous-estimation des infections réelles.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.