Compte tenu de la résurgence incontrôlée de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le besoin de l’heure est un vaccin efficace. Alors que plus de 237 vaccins sont en développement clinique ou préclinique, plusieurs ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence et sont en cours de déploiement dans divers pays.
Maintenant, un nouveau document de recherche pré-imprimé publié sur le medRxiv* Le serveur présente les résultats préliminaires d’un vaccin protéique de pointe pré-fusion SARS-CoV-2 stabilisé exprimé dans un système de baculovirus (CoV2 preS dTM), avec deux formulations d’adjuvants différentes.
Détails de l’étude
Il s’agit de la première étude humaine de ce candidat vaccin de Sanofi Pasteur en collaboration avec GlaxoSmithKline.
L’étude a été menée en tant qu’étude de phase I / II en double aveugle chez 439 adultes en bonne santé aux États-Unis. Ils ont été répartis au hasard pour recevoir soit le placebo, soit le vaccin candidat sous forme de schéma à dose unique ou à deux doses. Les doses utilisées étaient un antigène avec adjuvant à faible dose ou à forte dose ou un antigène à forte dose sans adjuvant. L’adjuvant était soit AF03, soit AS03. Les deux AS03 et AF03 sont des émulsions huile-dans-eau.
Il y avait 269 participants âgés de 18 à 49 ans qui ont reçu deux doses et 170 qui ont reçu une dose unique. Il y avait 90 et 50 âgés de 50 ans ou plus qui ont reçu deux doses et une dose, respectivement.
Les participants ont été suivis pendant 43 jours. Les chercheurs ont mesuré les anticorps neutralisants et liants dans le sérum aux jours 1, 22 et 36.
Le vaccin
La protéine de pointe sur la surface virale médie l’entrée de la cellule hôte. Elle peut être stabilisée dans la conformation de préfusion en introduisant une double substitution de proline avant l’hélice centrale de la sous-unité S2. Cela suscite des réponses neutralisantes robustes chez la souris.
Le vaccin candidat de cette étude était le vaccin à protéine recombinante Sanofi Pasteur SARS-CoV-2 CoV2 preS dTM contenant la protéine de préfusion S SARS-CoV-2 stabilisée. Les vaccins à protéines recombinantes sont potentiellement moins chers et moins chers que les vaccins vivants atténués ou inactivés. Ils peuvent être adjuvés pour augmenter la puissance et la qualité de la réponse immunitaire. L’utilisation d’un adjuvant permet également d’utiliser moins d’antigène de vaccin pour la même réponse anticorps robuste. Cela pourrait être un avantage critique lorsque l’approvisionnement en antigène est potentiellement limité.
L’adjuvant
Les chercheurs ont constaté qu’il n’y avait pas d’effets indésirables immédiats ou graves (EI), d’EI graves nécessitant des soins médicaux ou de tout autre EI particulier.
sécurité
Les réactions sollicitées de grade 3 étaient plus fréquentes que prévu après la deuxième dose dans les deux groupes ayant reçu les vaccins avec adjuvant. Celles-ci comprenaient des douleurs, des rougeurs et un gonflement au site d’injection et des réactions systémiques telles que fièvre, maux de tête, malaise et myalgie. La formulation à forte dose sans adjuvant a eu une fréquence de ces réactions plus faible, comparable au placebo.
Les groupes ayant reçu le vaccin avec adjuvant AS03 par rapport au vaccin avec adjuvant AF03, avec des doses élevées par rapport à de faibles doses; et chez les patients plus jeunes par rapport aux patients plus âgés. avaient également des EI sollicités moins fréquents et moins graves. Aucune réaction de grade 3 au site d’injection n’est survenue après la première dose ou après l’administration à haute dose sans adjuvant.
La fréquence des réactions systémiques sollicitées après la première ou la deuxième dose chez les participants de la cohorte à deux doses (SafAS)
Immunogénicité
Une dose unique d’un vaccin n’a pas induit efficacement d’anticorps neutralisants, ce qui indique que deux doses sont nécessaires pour l’immunisation.
Les groupes avec adjuvant avaient des titres d’anticorps neutralisants et liants plus élevés par rapport aux groupes ayant reçu des vaccins sans adjuvant. Les titres de ces anticorps étaient plus élevés dans les groupes ayant reçu le vaccin avec adjuvant AS03 par rapport au vaccin avec adjuvant AF03, avec des doses élevées par rapport à de faibles doses; et chez les patients plus jeunes par rapport aux patients plus âgés.
Les schémas thérapeutiques adjuvés à fortes doses ont provoqué des titres trois et quatre fois plus élevés que les faibles doses, pour AF03 et AS03, respectivement, au jour 36. Une séroconversion est survenue chez 88% de ceux qui ont reçu des doses élevées avec adjuvant par rapport à 52% avec un adjuvant à faible dose régimes.
Les participants âgés de 50 ans ou plus avaient des titres d’anticorps neutralisants inférieurs, indiquant une efficacité dépendante de l’âge avec ces formulations. Dans le sous-groupe âgé de 60 ans ou plus, qui présentent un risque élevé suite à une infection par le SRAS-CoV-2, des taux de séroconversion très faibles ont été observés. Même avec des régimes adjuvants à forte dose, seulement environ 63% de ce dernier groupe ont subi une séroconversion.
Les chercheurs commentent: « Nous concluons donc que les candidats-vaccins testés ici n’ont pas correctement évalué la formulation d’antigène et la dose nécessaire pour assurer des réponses immunitaires optimales, y compris chez les personnes les plus à risque.. «
Immunité à médiation cellulaire
L’immunité à médiation cellulaire (CMI) a été mesurée chez certains participants des deux cohortes. Il y avait des augmentations plus significatives des cytokines IFN-γ, IL-2 et TNFa que pour IL-4, IL-5 et IL-13, indiquant une réponse favorable à Th1.
Quelles sont les implications?
Plus de travail est nécessaire pour optimiser la formulation de l’antigène et le processus de purification puisque la dose réelle de l’antigène utilisée dans l’étude actuelle a dû être recalculée après une dose, révélant une erreur dans le protocole précédent. En conséquence, la protéine de la cellule hôte était plus élevée que prévu et la concentration d’antigène protéique plus faible, en conséquence. La teneur en protéines de la cellule hôte doit être réduite pour éviter les effets indésirables.
Il n’y avait aucun signe de rehaussement dépendant des anticorps (EAD) médié par le vaccin après une exposition au virus de type sauvage.
La réponse immunitaire plus faible, en particulier chez les patients plus âgés, est probablement due à la dose d’antigène plus faible dans la dose de vaccin que prévu initialement.
L’antigénicité plus élevée après la dose 2 est probablement due à la présence excessive de protéines dérivées des cellules hôtes. Ainsi, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la formulation optimale, y compris la dose d’antigène et le type d’adjuvant. Fait encourageant, aucun problème d’innocuité sérieux n’a été noté, ce qui a permis le développement ultérieur de ce vaccin.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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