Dans une étude récente, des chercheurs indiens du Département de biochimie de l’Université de Delhi ont examiné une éventuelle coalition vitale de FoxOs – la sous-famille Forkhead Box O de facteurs de transcription protéiques, avec le SRAS-CoV-2 (syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2), l’agent étiologique du COVID-19 (maladie à coronavirus). Ce travail de revue est publié dans la revue, Biologie ouverte, publié par la Royal Society.
Alors que la plupart des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 manifestent des symptômes cliniques légers, celles qui sont atteintes de COVID-19 sévère (près de 20 % des personnes infectées) souffrent d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë, d’un choc septique et d’une insuffisance systémique. Malheureusement, cela peut également entraîner la mort du patient.
« Bien que les médecins aient essayé divers modes de traitement, la prise en charge clinique de cette maladie est principalement symptomatique. »
La sous-famille de facteurs de transcription Forkhead Box O (FoxO) joue des fonctions essentielles dans l’homéostasie pulmonaire, les réponses immunitaires et inflammatoires et diverses fonctions biochimiques cellulaires. Les FoxO régulent positivement diverses cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine (IL)-1β et l’IL-9, les récepteurs Toll-like (TLR)1 et TLR4, etc. Celles-ci modulent également principalement les réponses immunitaires innées. Les facteurs FoxO sont également essentiels pour les fonctions immunitaires adaptatives, y compris la maturation et la différenciation des lymphocytes B et T.
En raison du rôle vital des FoxOs, les chercheurs ont présenté l’interaction de ceux-ci avec l’action du SRAS-CoV-2 – qui peut aider à réduire ou à éviter la recrudescence inflammatoire préjudiciable après l’infection par le SRAS-CoV-2.
Le SARS-CoV-2 est un virus sphérique avec des protéines hérissées couvrant sa surface – la protéine de pointe (S) forme des pointes trimériques et facilite la fixation et la fusion du virus au récepteur hôte, ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2). L’ACE2 est principalement exprimée dans les tissus pulmonaires et cardiaques, ainsi que dans l’intestin et le foie.
Les macrophages pulmonaires sont initiés et plusieurs cytokines sont élevées lors d’une infection par le SRAS-CoV-2. Une communication croisée majeure entre les molécules de signalisation cellulaire se produit pour communiquer et agir sur la gravité de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Le SRAS-CoV-2 déclenche des cytokines pro-inflammatoires (y compris les interleukines, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (gCSF), la protéine inductible par l’IFN-γ, le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, la protéine chimiotactique des monocytes et la protéine inflammatoire des macrophages), qui activer les cellules inflammatoires – la tempête de cytokines choquante qui provoque une déplétion des lymphocytes T, une inflammation pulmonaire, un dysfonctionnement pulmonaire et une défaillance de plusieurs organes chez l’hôte.
« Une compréhension approfondie du contexte le plus pertinent pour introduire une thérapie anti-inflammatoire en juxtaposition à une sorte de module antiviral peut offrir d’excellentes opportunités pour gérer les symptômes de COVID-19. »
Les chercheurs pensent qu’un régime (tel que les antiviraux liés aux peptides antimicrobiens – thérapie adjuvante à la lactoferrine) qui pourrait être en mesure de freiner l’hyper-inflammation sans altérer l’efficacité immunitaire de l’hôte pour l’élimination du virus – si FoxOs peut protéger contre le SRAS-CoV-2 réponse inflammatoire associée au virus, rétablissant simultanément l’équilibre redox et favorisant la réparation des tissus.
Les protéines FoxO sont des acteurs cruciaux dans la régulation dynamique de la transcription des facteurs inflammatoires de manière contextuelle. Les chercheurs ont élaboré les mécanismes et les nombreux exemples dans lesquels les membres de la famille FoxO agissent à la fois comme capteurs de signaux de stress oxydatif et régulateurs de la réponse cellulaire ultérieure.
« Des études contemporaines ont révélé que la phosphorylation inhibitrice de FoxOs dans différentes cellules immunitaires comme les macrophages et les lymphocytes est associée à l’activation des cellules inflammatoires chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrose. »
En examinant la contribution des FoxOs pour contrecarrer le stress oxydatif, moduler les réponses antivirales, inhiber les réponses pro-inflammatoires, les chercheurs ont proposé dans la revue : « Si le SARS-CoV-2 abroge les fonctions régulières des FoxOs pour exécuter la détresse pulmonaire et si la restauration de l’activité FoxO peuvent résoudre la tempête de cytokines sont des théories hautement possibles et intrigantes qui restent à tester. »
En outre, ils ont discuté de la façon dont FoxO participe à l’infection antivirale : anti-apoptotique, anti-inflammatoire, un régulateur négatif de la réponse antivirale cellulaire, y compris une réponse immunitaire innée excessive, et un régulateur négatif de la signalisation NF-κB. Sur la base d’études précédentes, ils ont souligné que le FoxO3 est indispensable pour médier les réponses antivirales.
Étant donné que l’expression de FoxO1 était corrélée au niveau de transcription ACE2, les chercheurs ont laissé entendre que les facteurs FoxO pourraient être modifiés pour modifier la disponibilité de l’ACE2 lors de l’entrée du SRAS-CoV-2 dans la cellule. Ils ont suggéré de moduler de manière exogène le FoxO pour une accessibilité minimale de l’ACE2 au SARS-CoV-2.
« Dans l’ensemble, l’activation pharmacologique des facteurs FoxO peut effectivement s’avérer être une stratégie attrayante pour limiter l’inflammation infligée par NF-κB dans les poumons des individus infectés par le SRAS-CoV2.
Les chercheurs ont décrit une présentation schématique de l’implication potentielle de FoxO et de son réseau transcriptionnel en aval dans le cycle de vie du SARS-CoV-2 – indiquant une forte possibilité que le SARS-CoV-2 puisse détourner et promouvoir la dérégulation des facteurs FoxO pour mener à bien son cycle infectieux.
Les chercheurs demandent parce que FoxO régit la réponse immunitaire de l’hôte, cela pourrait-il être une percée dans la gestion du COVID-19 ? Ils ont discuté de l’association de FoxO, de l’infection virale, de la maturation et de la différenciation des cellules B et des cellules T, et des cellules mémoire – en les invoquant en modulant les facteurs FoxO comme peut-être l’un des modules les plus lucratifs pour résister au COVID-19.
Cette revue souligne ainsi l’importance des protéines FoxO dans l’infection et la réponse au SRAS-CoV-2 et suggère une perspective potentielle sur le rôle prometteur de ces facteurs de transcription dans la limitation de la pathogenèse du nouveau coronavirus, écrivent les chercheurs.