Une paire d'anticorps neutralisants humains bloque la liaison de COVID-19-ACE2

Avec la pandémie de COVID-19 en cours qui trace son chemin mortel à travers le monde, et aucune fin en vue dans un avenir immédiat, les chercheurs travaillent avec acharnement pour mettre au point un médicament ou un vaccin thérapeutique efficace qui arrêtera le virus sur ses traces.

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression medRxiv * en mai 2020, une combinaison de deux anticorps est capable de neutraliser le virus. Cela pourrait ouvrir la voie au développement d'une nouvelle thérapie.

La protéine S

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) se transmet plus facilement d'une personne à l'autre que les coronavirus zoonotiques antérieurs, peut-être en raison des différences de son génotype. Il existe cinq agents pathogènes humains de la famille des bétacoronavirus, y compris les virus du SRAS et du MERS, qui ont provoqué de graves épidémies au cours des dernières décennies.

La glycoprotéine de pointe (S) à la surface du virus existe en tant que trimère, qui est essentielle pour se lier au récepteur, entraînant une fusion de la membrane cellulaire qui permet l'entrée virale dans la cellule hôte. Le monomère de la protéine S se compose de sous-unités ou domaines S1 et S2, avec le domaine de liaison au récepteur (RBD) sur la sous-unité S1.

Le récepteur sur la cellule hôte est la molécule ACE2, tout comme pour le SRAS-CoV, et le RBD doit basculer comme une charnière pour permettre la liaison virus-récepteur. Plusieurs anticorps ont été identifiés qui se lient à la RBD du SARS-CoV ou du MERS-CoV, et ceux-ci sont actuellement testés pour leur activité neutralisante contre le virus SARS-CoV-2.

Coronavirus SARS-CoV-2, le virus qui cause COVID-19, illustration 3D scientifiquement précise montrant les pointes de surface du virus. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock

Coronavirus SARS-CoV-2, le virus qui cause COVID-19, illustration 3D scientifiquement précise montrant les pointes de surface du virus. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock

La découverte d'anticorps neutralisants

L'étude actuelle a d'abord révélé les cellules B mémoire spécifiques au virus du sérum convalescent d'un patient COVID-19 et amplifié les régions variables codant pour les chaînes lourdes et légères. Après avoir produit des anticorps IgG1 recombinants, ils ont criblé leur activité de liaison contre le SRAS-CoV-2, avec anti-SARS-CoV et un autre anticorps non pertinent comme témoins.

Ils ont trouvé quatre anticorps différents qui se lient au RBD du SARS-CoV-2 mais pas du SARS-CoV, ce qui indique qu'ils ont des épitopes distincts.

Ils ont ensuite étudié la force de liaison et l'affinité de liaison au RBD viral et l'activité neutralisante.

Les résultats ont montré une activité neutralisante pour les quatre anticorps, B38 étant le plus puissant, suivi par H4, H2 et B5 dans cet ordre. Lorsqu'une liaison compétitive a été effectuée, B38 et H4 étaient en concurrence active avec ACE2 pour la liaison RBD, B5 a montré une compétition partielle et H2 était un anticorps non compétitif.

Les résultats indiquent que différents anticorps monoclonaux peuvent avoir des activités neutralisantes à travers différents mécanismes.

Le test de blocage a montré que deux des anticorps (B38 et H4) bloquaient la liaison de RBD-ACE2, probablement parce qu'ils sont attachés à l'interface entre ces deux. Ils ont différents sites de liaison sur le RBD, qui se chevauchent partiellement, permettant aux deux de se fixer en même temps.

Une étude sur la souris a exploré la capacité des anticorps à aider les souris infectées par le défi, mais qui exprimaient l'ACE2 en raison du génie génétique. Ces souris ont eu une évolution plus courte de la maladie lorsqu'elles ont reçu une dose unique de B38, mais pas de H4 ni de contrôle PBS. La charge d'ARN viral était plus faible, avec une administration à la fois de B38 et de H4 par rapport au groupe PBS.

Explorer le mécanisme d'action

Une étude structurale a été réalisée par cristallisation et analyse du complexe B38-RBD. Cela montre que la région RBD responsable de la liaison des anticorps au virus est mal conservée entre les virus SARS-CoV et SARS-CoV-2, c'est pourquoi l'anticorps B38 est spécifique dans la liaison à ce dernier virus.

Ils ont également superposé les structures cristallines de SARS-CoV-2 RBD-B38 et SARS-CoV, pour découvrir pourquoi B38 a inhibé la liaison virale à ACE2. Ils ont découvert que cet anticorps entrave stériquement la liaison de RBD-ACE2. Le site de liaison RBD a 18/21 acides aminés qui se lient exactement à B38 et ACE2, c'est pourquoi cet anticorps bloque complètement les interactions virales-récepteurs.

Alors que le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 utilisent tous deux le récepteur ACE2 pour l'entrée virale, ce dernier a une affinité de liaison plus élevée avec le récepteur en raison de l'augmentation des interactions atomiques, qui sont dues à différents acides aminés. Ces différences signifient que les anticorps neutralisants doivent être spécifiques au virus, et aucune étude n'a signalé un anticorps qui puisse réagir de façon croisée avec les deux en rivalisant avec le virus RBD pour le site ACE2. Cependant, l'anticorps CR3022 présent dans le sérum des patients atteints du SRAS convalescent peut se lier à la RBD dans la protéine S des deux virus. Il neutralise également le SARS-CoV.

Une étude récente montre, contrairement aux conclusions de la présente étude, que le CR3022 neutralise également le SRAS-CoV-2. Le site de liaison CR3022 est indépendant du site de liaison ACE2. Cette découverte pourrait faciliter le développement d'anticorps cocktail qui agissent via la liaison RBD et la liaison ACE2, inhibant l'entrée virale dans la cellule hôte par différents mécanismes de manière synergique.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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