Une nouvelle stratégie pour réaliser la synthèse de médicaments chiraux sélectifs en fonction du site dans les systèmes vivants

L'énantiosélectivité joue un rôle important dans les processus pharmacologiques et toxicologiques des médicaments chiraux.

Dans la synthèse de médicaments chiraux qui utilise la chimie bioorthogonale dans un milieu biologique complexe, l'hydrogénation par transfert asymétrique (ATH), qui utilise des donneurs d'hydrogène sûrs au lieu de la haute pression H2, a gagné en popularité et a été réalisée dans des cellules vivantes.

Le professeur QU Xiaogang de l'Institut de chimie appliquée de Changchun (CIAC) de l'Académie chinoise des sciences et ses collègues ont récemment présenté une nouvelle stratégie utilisant une réaction d'ATH dirigée par les neutrophiles pour réaliser la synthèse de médicaments chiraux sélectifs en fonction du site dans les systèmes vivants.

L'étude a été publiée dans Chem le 25 juin.

Les chercheurs ont d'abord construit des catalyseurs chiraux ciblant l'inflammation en préparant des nanoparticules de silice mésoporeuses immobilisées au Pd (MSN-Pd).

Les énantiomères alcaloïdes de quinquina ont été adsorbés individuellement sur le catalyseur MSN-Pd pour introduire l'énantiosélectivité.

Une membrane de neutrophiles a ensuite été enduite sur les catalyseurs chiraux MSN-Pd, créant le catalyseur MSN-Pd / (protégé par courrier électronique), qui possédait une capacité de ciblage de l'inflammation héritée des neutrophiles.

La prochaine étape de la recherche consistait à utiliser MSN-Pd / (protégé par courrier électronique) pour catalyser une conversion intracellulaire impliquant les précurseurs de l'ibuprofène (IBU).

L'IBU est un médicament bien connu pour soulager l'inflammation, la fièvre et la douleur. L'activité pharmacologique de l'IBU est principalement attribuée à la S-énantiomère tandis que le Ron pense que l'énantiomère est potentiellement nocif. Pour cette raison, il est important de pouvoir contrôler la catalyse de l'IBU en ses énantiomères.

Dans cette étude, la conversion de la molécule précurseur de l'IBU (pré-IBU) en S-IBU a été réalisé en utilisant une réaction bioorthogonale ATH ciblée dans un modèle de patte de souris, avec HCOONa comme donneur d'hydrogène.

Comparé aux témoins, le catalyseur MSN-Pd / (protégé par courrier électronique) a simultanément montré une capacité ciblée sur l'inflammation et une énantiosélectivité dans le cadre de son action anti-inflammatoire.

In situ l'IBU synthétisé peut améliorer l'inflammation aiguë déclenchée par les lipopolysaccharides (LPS), la pyrexie et l'œdème tissulaire.

Cette recherche ouvre une nouvelle voie pour la synthèse de médicaments chiraux activés sur la cible conçue dans les systèmes vivants. Il est également prometteur pour une large application de la chimie bioorthogonale ciblée, en particulier dans la synthèse de médicaments énantiosélectifs.

La source:

Siège de l'Académie chinoise des sciences

Référence de la revue:

Du, Z., et al. (2020) Neutrophil-Membrane-Directed Bioorthogonal Synthesis of Inflammation-Targeting Chiral Drugs. Chem. doi.org/10.1016/j.chempr.2020.06.002.

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