Des scientifiques de l’Université de Bonn et du centre de recherche César ont isolé une molécule qui pourrait ouvrir de nouvelles voies dans la lutte contre le coronavirus du SRAS 2. L’ingrédient actif se lie à la protéine de pointe que le virus utilise pour s’ancrer aux cellules qu’il infecte.
Cela les empêche d’entrer dans la cellule respective, au moins dans le cas des virus modèles. Il semble faire cela en utilisant un mécanisme différent de celui des inhibiteurs précédemment connus. Les chercheurs soupçonnent donc qu’il peut également aider contre les mutations virales. L’étude sera publiée dans la revue Angewandte Chemie mais est déjà disponible en ligne.
Le nouvel ingrédient actif est un soi-disant aptamère. Ce sont de courtes chaînes d’ADN, le composé chimique qui compose également les chromosomes. Les chaînes d’ADN aiment se fixer à d’autres molécules; on pourrait les appeler collants. Dans les chromosomes, l’ADN se présente donc sous la forme de deux brins parallèles dont les côtés collants se font face et qui s’enroulent l’un autour de l’autre comme deux fils torsadés.
Les aptamères, quant à eux, sont monocaténaires. Cela leur permet de former des liaisons avec des molécules auxquelles l’ADN conventionnel ne se lierait normalement pas et d’influencer leur fonction. Cela les rend intéressants pour la recherche de principes actifs, d’autant plus qu’il est désormais très facile de produire d’énormes bibliothèques d’aptamères différents.
Certaines de ces bibliothèques contiennent des millions de fois plus d’ingrédients actifs potentiels que de personnes vivant sur Terre.
Nous avons utilisé une telle bibliothèque pour isoler les aptamères qui peuvent se fixer à la protéine de pointe du coronavirus du SRAS 2. «
Dr Günter Mayer, Professeur, Institut LIMES (l’acronyme signifie « Life and Medical Sciences »), Université de Bonn
Spike est essentiel pour l’infection
La protéine de pointe est essentielle pour le virus: elle l’utilise pour s’ancrer sur les cellules qu’elle attaque. Dans le processus, la protéine se lie à une molécule à la surface de ses victimes appelée ACE2, qui se verrouille efficacement dans la protéine de pointe, un peu comme une chaussure de ski dans une fixation de ski.
Le virus fusionne ensuite avec la cellule et la reprogramme pour produire de nombreux nouveaux virus. «La grande majorité des anticorps que nous connaissons aujourd’hui empêchent l’amarrage», explique Mayer. « Ils se fixent à la partie de la protéine de pointe responsable de la reconnaissance de l’ACE2, qui est le domaine de liaison au récepteur, ou RBD. »
L’aptamère maintenant isolé avec l’abréviation SP6 se lie également à la protéine de pointe, mais à un site différent. «Le SP6 n’empêche pas les virus de s’accrocher aux cellules cibles», explique le professeur Michael Famulok de l’Institut LIMES, qui travaille également au centre de recherche Caesar à Bonn.
« Néanmoins, cela réduit le niveau d’infection cellulaire par le virus; nous ne savons pas encore quel mécanisme en est responsable. » Les chercheurs n’ont pas utilisé de vrais coronavirus dans leurs expériences, mais des soi-disant pseudovirus. Ceux-ci portent la protéine de pointe à leur surface; cependant, ils ne peuvent pas causer de maladie. «Nous devons maintenant voir si nos résultats sont confirmés dans de vrais virus», souligne donc Famulok.
Nouveau talon d’Achille du coronavirus?
Si tel est le cas, à moyen terme les travaux pourraient par exemple aboutir à une sorte de spray nasal qui protège contre l’infection à coronavirus pendant quelques heures. Les études nécessaires prendront certainement des mois. Indépendamment de cela, cependant, les résultats peuvent aider à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’infection.
Ceci est d’autant plus important que les principes actifs existants ciblent principalement le domaine récepteur. Dans la soi-disant «mutation britannique», ce domaine est modifié de sorte qu’il se lie plus fortement à ACE2. «Plus ces mutations s’accumulent, plus le risque que les médicaments et vaccins disponibles ne fonctionnent plus», souligne Günter Mayer. « Notre étude peut attirer l’attention sur un talon d’Achille alternatif du virus. »
Les résultats sont également la preuve d’une coopération réussie: Mayer et son chercheur postdoctoral, le Dr Anna Maria Weber, étaient principalement responsables de la caractérisation de l’aptamère.
Le groupe du professeur Famulok au centre de recherche sur les césar était chargé de mener les expériences sur les pseudovirus, qui étaient dirigées par son collègue le Dr Anton Schmitz. Famulok et Mayer sont membres des domaines de recherche transdisciplinaire «Vie et santé» et «Blocs de construction de la matière et des interactions fondamentales». Mayer dirige également le Centre de recherche et développement Aptamer (CARD) à l’Université de Bonn.
La source:
Référence du journal:
Schimitz, A., et al. (2021) Un Aptamère d’ADN se liant à un pic du SRAS-CoV-2 qui inhibe l’infection par le pseudovirus par un mécanisme indépendant de la RBD. Angewandte Chemie. doi.org/10.1002/anie.202100316.
