A la recherche d'une stratégie de traitement hautement spécifique et adaptée contre le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2), une publication récente disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv décrit un référentiel de peptides conçus qui interfèrent avec les premiers stades du processus d'invasion virale.
La pandémie de coronavirus en cours (COVID19), causée par le SRAS-CoV-2, a entraîné des perturbations sanitaires et économiques importantes avec des conséquences d'une portée considérable. Cependant, jusqu'à présent, aucun médicament ou vaccin anti-SRAS-CoV-2 n'a été approuvé, ce qui signifie que de nouvelles stratégies et des solutions rapides sont désespérément nécessaires.
Petits peptides comme médicaments
Le SRAS-CoV-2 est génétiquement étroitement lié au SRAS-CoV responsable de l'épidémie de SRAS d'origine en 2002, et les deux virus utilisent le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) comme un trou de serrure pour infecter les cellules. La liaison se produit via le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) trouvé sur la protéine de pointe, et utilise l'enzyme transmembranaire sérine protéase connue sous le nom de TMPRSS2.
Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection COVID-19, crédit d'illustration 3D: Kateryna Kon / Shutterstock
Cette interaction spécifique représente une étape fondamentale dans l'infection des cellules du SRAS-CoV-2 et le développement du COVID-19; par conséquent, une stratégie de traitement valide serait d'empêcher cette association en premier lieu. Mais la question pertinente est: que peut-on utiliser pour atteindre l'objectif?
L'utilisation de peptides pour inhiber les interactions protéine-protéine est une approche valable qui a gagné en popularité ces dernières années, principalement en raison des limites inhérentes aux petits produits chimiques traditionnels qui ciblent de telles interfaces. Un exemple brillant est un médicament approuvé par la FDA enfuvirtide, qui inhibe la fusion du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec les cellules immunitaires auxiliaires T.
Une stratégie similaire utilisant des structures modélisées des complexes protéine-peptides est maintenant utilisée par les scientifiques de l'Universitat Pompeu Fabra et de l'Universitat de Vic-Universitat Central de Catalunya en Espagne, ainsi que de l'Université d'Aberystwyth au Royaume-Uni.
Comment le référentiel interactif a été développé
La base structurelle de l'interaction virus-récepteur est déjà connue. Il existe deux interactions pertinentes pour ce complexe: l'une se situe entre RBD et ACE2, tandis que l'autre se situe entre les monomères ACE2. Plus spécifiquement, un dimère d'ACE2 est formé avec un trimère de la protéine de pointe.
Les peptides ont été modélisés en utilisant la méthode connue sous le nom de PiPreD. Cette approche basée sur les connaissances utilise des éléments natifs des interactions protéines-partenaires apparentés qui sont ensuite inclus dans les peptides conçus. Cette approche globale échantillonne l'interface complète et dérive des conformations peptidiques adaptées de manière optimale à la région spécifique de l'interface protéique.
Pour le SRAS-CoV-2, les peptides identifiés par cette technique récapitulent des segments de résidus qui sont observés dans l'interface native, mais aussi des conformations nouvelles et très variées qui préservent les interactions clés sur l'interface.
Enfin, les données obtenues ont été compilées dans un référentiel public en ligne appelé PepI-Covid19. En permettant des requêtes utilisant la conformation, la taille et l'énergie de liaison prévue, toute la communauté scientifique peut parcourir les peptides, ce qui est particulièrement utile pour les groupes de recherche qui explorent de nouveaux agents thérapeutiques.
« La base de données PepI-Covid19 fournit un accès facile et pratique à cette richesse d'informations à la communauté scientifique et peut fournir un point de départ pour un raffinement et une refonte supplémentaires en utilisant des approches alternatives qui peuvent produire de nouvelles séquences peptidiques », expliquent les auteurs de l'étude.
Une base de données vivante
« Nous pensons que les informations contenues dans la base de données PepI-Cov19 sont un atout important et digne des efforts actuels consacrés à la recherche de nouveaux agents thérapeutiques et de nouvelles stratégies pour lutter contre le SRAS-CoV-2 », affirment les auteurs de l'étude.
Et en effet, les données de séquence protéique des inhibiteurs potentiels de peptide pour la direction expérimentale, ou les données structurelles des peptides pour d'autres travaux de calcul, sont deux éléments pivots où la base de données PepI-Cov19 peut contribuer de manière significative. De plus, les utilisateurs peuvent visualiser le modèle structurel interactif de la protéine-peptide en utilisant cette base de données.
Pour rester à jour, ce référentiel est envisagé comme une ressource «vivante» qui est mise à jour dès que de nouvelles informations structurelles sur les complexes protéiques (concernant l'infection cellulaire par le SRAS-CoV-2) sont disponibles. Cela permettra aux chercheurs d'évaluer rapidement les solutions potentielles dans la quête continue de traitements COVID-19 efficaces.
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