Dans cette interview, News-Medical parle à Stepan Nersisyan de ses efforts de recherche pendant la pandémie de COVID-19 et de sa découverte d'une molécule qui pourrait répliquer le SRAS-CoV-2.
Pourquoi avez-vous choisi de rechercher des virus et leur réplication?
L'une des principales directions de recherche de notre équipe est l'analyse des interactions médiées par les miARN. Puisqu'il existe divers types d'interactions dans l'interaction virus-hôte, nous avons décidé d'analyser les interactions possibles pour le SRAS-CoV-2 et d'autres coronavirus.
En effet, c'est très important dans le contexte d'une pandémie en cours.
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Que sont les microARN?
Les microARN (généralement abrégés en miARN) sont de petits ARN produits dans de nombreuses cellules de mammifères. Contrairement aux ARN messagers (ARNm), les miARN ne codent pas pour les protéines: l'une de leurs principales fonctions est la régulation de l'expression des gènes.
En bref, le miARN se lie à l'ARNm des gènes cibles favorisant sa dégradation ou la répression de sa traduction. Un miARN peut avoir des dizaines de gènes cibles, tandis qu'un gène peut être régulé par des centaines de miARN.
Pouvez-vous décrire la relation entre les microARN et les virus?
Il existe plusieurs types d'interactions entre les miARN et les virus. Premièrement, certains virus (principalement des virus à ADN) codent pour des miARN, par exemple le virus Epstein-Barr. Ces miARN peuvent avoir des fonctions distinctes ou simplement imiter les miARN cellulaires. Deuxièmement, certains virus peuvent réguler à la hausse ou à la baisse l'expression des miARN cellulaires pour échapper à une réponse immunitaire.
Enfin, les miARN cellulaires peuvent se lier à l'ARN viral, ce qui peut être une arme à double tranchant. D'une part, le miARN peut détruire complètement l'ARN viral, tandis que, d'autre part, le miARN peut simplement ralentir la réplication du virus. Ce dernier pourrait être utile pour que le virus échappe à une réponse immunitaire rapide.
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Pourquoi la réplication lente est-elle bénéfique pour les virus pendant les premiers stades de l'infection?
Le principal objectif du virus au premier stade de l'infection est de se propager au maximum dans les cellules hôtes. Ce n'est qu'après une quantité suffisante de cellules «pré-infectées» que le virus peut démarrer la phase principale de sa réplication.
Si le système immunitaire peut le détecter à un stade précoce, il sera beaucoup plus facile d'éliminer les cellules infectées et d'arrêter l'infection.
Comment certains virus accumulent-ils les sites de liaison des miARN hôtes? Quels sont les avantages de cela pour un virus?
L'accumulation de sites de liaison est un processus évolutif. En bref, chaque virus répliqué peut porter son profil de mutations. Si ces mutations se produisent dans les sites de liaison des miARN, ce virus ne pourra pas utiliser les avantages du ralentissement de la réplication médiée par les miARN et ne survivra probablement pas.
Dans votre recherche, vous avez détecté des miARN cellulaires capables de se lier aux génomes de coronavirus. Pouvez-vous décrire comment vous avez mené vos recherches qui ont mené à cette découverte?
Notre recherche a été menée dans un cadre bioinformatique. En utilisant des outils de prédiction de cibles miARN, nous avons trouvé des miARN avec des probabilités extrêmement élevées de liaison à l'ARN viral.
Ensuite, nous avons effectué une analyse de conservativité des sites de liaison, c'est-à-dire des taux de mutation calculés pour chacun des virus et ses sites de liaison.
Enfin, nous avons analysé les résultats du séquençage miARN réalisé par Peng et al. (https://doi.org/10.1128/mBio.00198-11) et Morales et al. (https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.01.015) pour les poumons de souris infectés par le SRAS-CoV. Ici, nous avons constaté que l'expression de miRNA miR-21-3p est 8 fois régulée à la hausse chez les souris infectées.
Comment vos recherches pourraient-elles nous aider à mieux comprendre le SRAS-CoV-2?
Nous pensons que diverses interactions entre les miARN cellulaires et les virus peuvent révéler des mécanismes cachés de l'infection à coronavirus.
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Pensez-vous que si nous pouvons mieux comprendre le site de liaison MiRNA hsa-miR-21-3p, nous pourrions potentiellement l'éliminer et aider à contrôler la réplication du SARS-CoV-2?
C'est un problème très complexe qui ne peut être résolu que par des expériences approfondies. Du point de vue de la bioinformatique, il est fort probable que cela se produise.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
La suite la plus logique de nos recherches dans ce domaine est de valider expérimentalement les interactions trouvées. Cela devrait être fait à la fois in vitro et in vivo.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
A propos de Stepan Nersisyan
Chercheur à la Faculté de Biologie et Biotechnologie, Université HSE. 
Ses principaux sujets d'intérêt sont les miARN, la transcriptomique et les applications de l'apprentissage automatique et des statistiques appliquées dans la recherche biomédicale.
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