Une immunosuppression spécifique entraîne une maladie COVID-19 grave

Une nouvelle étude publiée en ligne sur le serveur de préimpression medRxiv * en mai 2020, des changements spécifiques dans la façon dont le système immunitaire humain réagit au COVID-19 déterminent si l'individu développe une maladie modérée ou sévère.

Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Cette image au microscope électronique à balayage montre SARS-CoV-2 (jaune) – également connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui cause COVID-19 – isolé d'un patient aux États-Unis, émergeant de la surface de cellules (bleu / rose) cultivées en laboratoire. Image capturée et colorisée aux Rocky Mountain Laboratories (RML) du NIAID à Hamilton, Montana. Crédits: NIAID

La pandémie de COVID-19 a touché la plupart des régions habitées du monde, mais à des degrés divers. Elle a coûté la vie à plus d'un dixième des personnes touchées, dans certaines régions, par le développement d'un dysfonctionnement multi-organes sévère et aigu dans lequel la détresse respiratoire sévère aiguë est prédominante. Ce syndrome souvent terminal se produit dans jusqu'à 8% des cas.

Le mécanisme par lequel le virus provoque une insuffisance respiratoire est encore largement indéterminé, ce qui a limité le développement de thérapies et de plans de gestion appropriés.

De nombreux scientifiques pensent que le syndrome de la tempête des cytokines est à l'origine de l'insuffisance respiratoire liée au COVID-19. Ceci est basé sur la sécrétion d'un niveau élevé de cytokines pro-inflammatoires, provoquant le recrutement de cellules inflammatoires et des lésions tissulaires dans les poumons. Les cytokines jugées élevées dans les poumons comprennent IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α et TNFα.

Ces données provenaient d'une petite étude comparant quelques patients COVID-19 dans les unités de soins intensifs (USI) à d'autres qui avaient une maladie moins grave. Cependant, une compréhension approfondie du milieu inflammatoire est essentielle pour bien comprendre comment les cytokines contribuent à la gravité de la maladie.

On pense également que l'insuffisance respiratoire aiguë liée à la grippe est due à un niveau significativement élevé d'inflammation et de cytokines, ce qui équivaut à une tempête de cytokines. La présente étude vise à obtenir une comparaison de la réponse inflammatoire dans un groupe de patients grippaux gravement malades testés en 2019-2020, avec ceux survenant dans des cas sévères de COVID-19.

Comment l'étude a été réalisée

Le nombre de patients COVID-19 positifs testés par PCR était de 79, le groupe de comparaison étant composé de 26 patients grippaux qui ont été recrutés au cours des 15 mois précédant l'épidémie de COVID-19 dans la région de Saint-Louis. Ce dernier groupe était nettement plus âgé que le premier ou les témoins.

Parmi les patients COVID-19, 27% sont décédés à l'hôpital contre 8% des patients grippaux. Le nombre de maladies préexistantes comme le diabète et les maladies cardiovasculaires était comparable dans les deux groupes.

Réduction du nombre de cellules

Les patients atteints de COVID-19 et de grippe avaient tous deux un nombre considérablement réduit de tous les types de cellules T CD4 et CD8 et de cellules B CD19. Ces trois populations comprennent généralement la plupart des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). Le nombre de cellules T CD4 activées était plus faible chez les patients grippaux, tandis que le nombre de monocytes était significativement réduit dans COVID-19, mais un type était élevé dans la grippe aiguë. Cependant, le nombre de plasmablastes dans la circulation sanguine était beaucoup plus élevé dans le groupe COVID-19.

Expression inégale des cytokines

L'expression des cytokines dans COVID-19 a été observée sous deux formes distinctes: dans un groupe, très minoritaire, 3 des 79 patients avaient une inflammation extrême, avec plus de 17/35 cytokines mesurées dans l'étude présentes à des niveaux très élevés. C'est pratiquement la définition d'une tempête de cytokines.

D'un autre côté, les patients COVID-19 restants avaient des niveaux inférieurs pour 28/35 cytokines, y compris IL-9 et GM-CSF. Ceux qui étaient significativement plus élevés dans le groupe COVID-19 étaient IL-6 et IL-8. En d'autres termes, la plupart des patients atteints de COVID-19 ont montré un niveau d'inflammation inférieur, à l'exception de certaines cytokines.

L’existence de grappes de cytokines, qui peuvent être attribuées à des événements antérieurs dans les antécédents médicaux de la personne, comme une infection par le virus de l’herpès, peut perturber les changements dans les niveaux de cytokines. Pour surmonter cela, les chercheurs ont utilisé l'informatique modulaire pour organiser les cytokines en grappes qui sont régulées simultanément. Cela a permis de générer une image plus précise de l'expression liée à la condition de chaque cytokine.

Parmi ces grappes, deux modules, désignés Module 1 et Module 2, étaient intéressants car leurs niveaux diminuaient à mesure que le risque d'infection au COVID-19 augmentait. La conclusion inattendue ici est que le module 2 contient à la fois de l'IL-6 et de l'IL-8, qui sont souvent trouvées en augmentation chez les patients COVID-19 gravement malades. Dans la présente étude, ils étaient présents à des niveaux plus élevés chez les patients COVID-19 par rapport à la cohorte grippale.

Néanmoins, dans le cadre du module, aucun de ceux-ci n'a montré d'association significative avec COVID-19.

Suppression ciblée de certaines cytokines inflammatoires

Le modèle analytique suggère qu'une inflammation plus élevée fait plus typiquement partie de la grippe, tandis que COVID-19 est en fait défini par une inflammation moindre. Deuxièmement, un niveau d'expression uniformément plus élevé était probable avec des niveaux plus élevés d'inflammation dans la grippe, contrairement à l'augmentation sélective de certains produits chimiques inflammatoires observée avec COVID-19, ainsi qu'un niveau d'inflammation plus faible.

Une analyse plus détaillée a montré que les modules 1 et 2 étaient liés à une maladie grave de la grippe et du COVID-19, entraînant la mort ou une ventilation mécanique. Les associations les plus fortes ont été observées avec des niveaux élevés d'IL1-RA et d'IL-6, ce qui a multiplié par 4 la probabilité d'un résultat indésirable, dans les deux groupes et dans la cohorte COVID-19 seule.

Les scientifiques considèrent que cela indique l'induction de ces voies inflammatoires spécifiques chez les patients COVID-19 les plus sévères, même si le niveau global d'inflammation est plus faible chez ces patients.

Voies immunitaires spécifiques dans COVID-19 vs grippe

L'étape suivante consistait à comprendre les schémas de transcription chez les patients COVID-19 souffrant d'insuffisance respiratoire afin que les enquêteurs puissent découvrir le signal régulateur primaire qui décidait dans quelle direction la réponse immunitaire se dirigeait. En effet, l'activation immunitaire entraîne souvent une immunosuppression à la suite d'une rétroaction négative.

À l'aide de près de 30 000 cellules de 3 patients atteints de COVID-19, 3 de la grippe et un témoin, les chercheurs ont identifié 22 grappes supposées de molécules de transcription. Ceux-ci ont été classés en principaux groupes cellulaires, qui ont ensuite été étudiés pour les différences dans les deux conditions.

Ils ont constaté que plusieurs voies immunitaires, comme les voies IFN-alpha et IFN-gamma, étaient spécifiquement exprimées à des niveaux plus élevés parmi les cellules dérivées de patients grippaux, notamment les cellules B, les cellules CD8, les Treg et certains types de macrophages et de monocytes. D'un autre côté, les voies impliquées dans le métabolisme et la prolifération des cellules semblent fortement exprimées dans les cellules des patients COVID-19.

En d'autres termes, les cellules immunitaires et les voies trouvées à des niveaux plus élevés chez les patients COVID-19 varient considérablement de celles des patients grippaux. Le phénotype beaucoup plus courant de variation immunitaire chez les patients atteints de COVID-19 a été appelé «immunosuppression ciblée» par ces travailleurs.

Cela consistait en des niveaux très élevés d'IL-6 et d'IL-8, couplés à un niveau d'inflammation autrement uniformément inférieur et à un niveau presque nul de réponse médiée par l'interféron. Des réductions globales du nombre de cellules, en particulier dans les monocytes mais aussi dans les lymphocytes, avec un nombre plus élevé de plasmablastes, sont également caractéristiques. Ce dernier peut refléter l'abondance virale et la persistance chez l'hôte.

Cortisol et IL-6

L'immunosuppression spécifique à l'interféron est significative en ce que l'IFN-gamma est très important pour produire des réponses effectrices de type I, ce qui peut entraîner une faible activité antivirale. Les chercheurs émettent également l'hypothèse que cette immunosuppression inégale pourrait être due à une production excessive de cortisol.

IL-6 est connu pour augmenter les niveaux de cortisol via un certain nombre de mécanismes. Deuxièmement, dans COVID-19, le virus peut réduire les niveaux d'ACE2, augmentant les niveaux d'angiotensine II, ce qui à son tour augmente la production d'IL-6 et de cortisol.

Enfin, les glucocorticoïdes (GC) sont soit produits à un taux plus élevé, soit les cellules y deviennent plus sensibles après infection par ce virus. Ainsi, les chercheurs résument les implications de leur étude épique: «Ensemble, ces données suggèrent une amplification en aval de la signalisation IL-6 et GC, associée à une suppression profonde d'autres fonctions immunitaires potentiellement protectrices par l'apoptose induite par GC et la suppression des clés voies antivirales. Les GC peuvent également entraîner d'autres phénotypes pathologiques, y compris un dysfonctionnement de la coagulation, compatible avec les manifestations graves de COVID-19. »

Cela pourrait aider à utiliser des bloqueurs spécifiques de l'IL-6 et des inhibiteurs de GC chez la plupart des patients COVID-19 qui présenteront ce phénotype immunitaire, pour obtenir une réduction plus uniforme et bénéfique de l'inflammation.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.