Une formulation spéciale de niclosamide inhalé peut être efficace contre le SRAS-CoV-2

Les systèmes de santé du monde entier sont submergés par la pandémie de COVID-19 qui fait rage, causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Alors que le nombre actuel d'infections mondiales par le SRAS-CoV-2 avoisine les 33 millions d'individus, un traitement efficace ou une option vaccinale est cruciale et absolument nécessaire.

Le virus SARS-CoV-2 est lié aux coronavirus antérieurs du SRAS-CoV et au coronavirus lié au syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV). Maintenant dans une nouvelle recherche publiée sur le serveur de pré-impression bioRxix*, une nouvelle formulation du médicament Niclosamide (NIC) s'est avérée efficace contre le SRAS-CoV-2 et le MERS-CoV dans des modèles murins; il protège également contre la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus pneumonie et lésions pulmonaires inflammatoires. Comme la formulation orale ne répond pas à la concentration systémique requise, ce médicament est administré sous forme d'aérosol, en utilisant le lysozyme humain (hLYS) comme molécule porteuse.

Dans une stratégie d'évaluation et de réutilisation des médicaments précédemment utilisés (contre le SRAS-CoV et le MERS-CoV), Ashlee D. Brunaugh et coll. choisissez un anthelminthique (antiparasitaire) approuvé par la FDA, le niclosamide (NIC), à étudier comme candidat antiviral prometteur. Le niclosamide est répertorié comme médicament essentiel par l'OMS et est utilisé depuis plus de 60 ans. Dans leur article, les auteurs montrent l'efficacité antivirale, antibactérienne et anti-inflammatoire des poudres NIC-hLYS évaluées in vitro et in vivo dans des modèles de souris infectées par le MERS-CoV SARS-CoV-2. Utilisant une NIC réutilisée avec du lysozyme, l'étude rapporte le développement d'une thérapie antivirale thérapeutiquement efficace, rapidement évolutive et distribuable à l'échelle mondiale pour réduire la propagation du SRAS-CoV-2.

Pour choisir NIC comme médicament dans cette étude, les principales propriétés et observations des actions sont:

1. Le NIC a inhibé la réplication du MER-CoV en modifiant les voies dans les mécanismes du protéosome et de l'autophagie.
2. La concentration requise pour inhiber le SARS-CoV est faible: IC₅₀ de NIC 50 de chloroquine était de 4,4 µM.
3. Il est actif contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, y compris Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii , Mycobacterium tuberculosiset les biofilms bactériens – qui peuvent tous protéger contre la pneumonie bactérienne secondaire associée au COVID-19.
4. Le NIC inhibe la libération de cytokines inflammatoires, protégeant contre une tempête de cytokines et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) – un développement significatif chez les patients atteints de COVID-19 sévère.

Cependant, la NIC présente une faible disponibilité systémique en raison de sa faible solubilité dans l'eau (1,6 mg / L). L'administration directe au poumon en utilisant une molécule porteuse a déjà été essayée; cependant, un système idéal n'a pas été développé. En gardant à l'esprit le temps d'administration rapide, la facilité d'utilisation et l'utilisation comme thérapie prophylactique (en particulier parmi les populations à haut risque telles que les agents de santé et les premiers intervenants), les auteurs adoptent trois grands modèles ou systèmes d'administration des voies respiratoires: DPI, nasal spray et nébuliseur.

Les auteurs utilisent le lysozyme humain (hLYS) comme matière matricielle thérapeutiquement active pour la délivrance de NIC aux voies respiratoires des poumons. Le lysozyme est une protéine ayant une activité anti-inflammatoire, antivirale et antibactérienne ainsi que des propriétés tensioactives. Après traitement et aérosolisation, le hLYS présente une stabilité.

Les auteurs ont observé la puissance du NIC-hLYS contre le coronavirus in vitro. Comparé au NIC seul, l'ajout de hLYS a entraîné une amélioration de l'activité antivirale. Après 24 heures d'infection, 82,2% de la charge virale était diminuée dans l'infection par le MERS-CoV et 92,7% dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2. Ils ont également observé que la dose la plus élevée de NIC-hLYS n'affectait pas la viabilité cellulaire par rapport aux témoins non traités. Ils ont également observé que le hLYS seul présentait également une activité contre le SRAS-CoV-2. D'autres tests révèlent qu'une amélioration de la solubilité de la NIC seule n'est pas responsable d'une activité antivirale efficace. Le couplage avec hLYS dans la formulation a un rôle important à jouer.

Le NIC-hLYS a été administré par voie intranasale à des souris infectées par le CoV. Ils ont observé une amélioration de la capacité de survie et une réduction des charges virales dans les poumons, le cerveau et les reins. Le tissu pulmonaire de ces souris a montré des niveaux inférieurs de pneumonie interstitielle et une inflammation réduite par rapport aux souris infectées et non traitées. Les animaux survivants avaient également développé des anticorps spécifiques contre l'infection. Les particules NIC-hLYS protègent également contre une infection bactérienne secondaire et une réponse inflammatoire; l'activité anti-inflammatoire était également significative.

Les auteurs décrivent une formulation NIC inhalable. Ils ont caractérisé la poudre optimisée (NIC-hLYS), en utilisant une protéine endogène, et développé et testé pour les systèmes nasal, DPI et nébuliseur. Ils ont testé l'administration avec des dispositifs disponibles dans le commerce: un DPI jetable (TwinCaps®), un nébuliseur à tamis vibrant (Aerogen Solo®) et un spray nasal (VP7 Aptar®). Ils ont optimisé la composition de la formulation pour l'adapter à la méthode d'administration respective.

L'étude présente une administration ciblée du nouveau médicament possible avec des avantages thérapeutiques substantiels et largement applicables, pour le traitement du COVID-19. Les résultats observés et une description détaillée des avantages et inconvénients de l'utilisation de chacun des dispositifs sont fournis dans l'étude.

Le médicament actuellement approuvé par la FDA pour tous les patients adultes et pédiatriques hospitalisés atteints de COVID-19 est le remdesivir. Cependant, il n'est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale aiguë ou chronique. Sur la base de cette étude, la NIC peut être une alternative prometteuse ou une thérapie d'appoint. L'activité à large spectre du NIC-hLYS, montrée dans l'étude, peut fournir un avantage unique par rapport aux autres médicaments candidats de premier plan contre le COVID-19. Bien que les auteurs reconnaissent les limites de leur étude et la nécessité d'une évaluation pharmacocinétique plus poussée, ils signalent le développement d'une nouvelle formulation de NIC-hLYS optimisée pour l'administration aux voies respiratoires supérieures et inférieures sous forme de poudre ou de suspension stable. Ils concluent que le NIC-hLYS est efficace dans le traitement de l'infection actuelle par le SRAS-CoV-2 ainsi que dans les futures pandémies de CoV.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.