Comme une pompe à carburant défectueuse qui entraîne une perte de puissance du moteur dans une voiture, un cœur malade peut nuire gravement aux performances du corps. Pour certains patients, des tâches comme monter un escalier ou traverser une pièce finissent par se transformer en efforts épuisants. En effet, avec le temps, quelle que soit la cause sous-jacente, les lésions cardiaques progressent généralement, en raison d’un barrage constant de stress oxydatif et de lipides toxiques qui altèrent l’énergie des cellules cardiaques et, finalement, la capacité du cœur à fonctionner normalement.
Le stress oxydatif survient lorsque les molécules nocives contenant de l’oxygène sont plus nombreuses que les antioxydants utiles, entraînant des réactions dommageables avec les protéines, l’ADN et d’autres composants cellulaires. Maintenant, dans deux nouvelles études, des chercheurs de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple (LKSOM) montrent que dans le cœur, une molécule en particulier, le facteur de type Kruppel (KLF) -5, alimente à lui seul à la fois la génération de des molécules oxydantes et l’accumulation de lipides toxiques appelés céramides dans le cœur, exacerbant le dysfonctionnement cardiaque. Les études sont les premières à identifier le KLF5 comme un médiateur commun des lésions cardiaques dans les modèles animaux de différentes maladies qui conduisent à une fonction cardiaque anormale, y compris le diabète et les crises cardiaques.
«Nos découvertes exposent KLF5 comme une nouvelle cible pour différents types de maladies cardiaques», a déclaré Konstantinos Drosatos, PhD, professeur agrégé de pharmacologie au Center for Translational Medicine, au Center for Metabolic Disease Research et au Alzheimer’s Center at Temple du LKSOM. « En tant que facteur unificateur entraînant le stress oxydatif et l’accumulation de lipides toxiques dans le cœur, les implications du ciblage du KLF5 pourraient être de grande portée, ouvrant le traitement à un large éventail de maladies impliquant un dysfonctionnement cardiaque. »
Dans la première étude, publiée en ligne le 2 décembre dans la revue Recherche sur la circulation, Le Dr Drosatos et ses collègues ont étudié l’implication de KLF5 dans un modèle murin de cardiomyopathie diabétique. La cardiomyopathie diabétique est une complication majeure du diabète et se caractérise notamment par une altération du métabolisme des cellules cardiaques et des dommages oxydatifs. La nouvelle étude a montré que les patients diabétiques ont des niveaux élevés d’expression de KLF5 dans le cœur.
Les chercheurs ont découvert que les souris atteintes de cardiomyopathie diabétique ont de la même manière une expression élevée de KLF5, et ils ont découvert qu’un KLF5 élevé est lié à l’accumulation de céramides dans le cœur. Les céramides, qui se produisent naturellement dans la membrane cellulaire, sont connus pour atteindre des niveaux toxiques en présence d’une résistance à l’insuline et de graves lésions cardiaques, telles que celles infligées par une crise cardiaque.
L’équipe du Temple a montré que chez les souris, cependant, ces effets nocifs pouvaient être stoppés. « L’inhibition du KLF5 avec un médicament, ainsi qu’avec des interventions génétiques, a non seulement réduit le stress oxydatif et empêché l’accumulation de céramide, mais a également restauré la fonction cardiaque », a expliqué le Dr Drosatos.
Dans la deuxième étude, publiée en ligne le 12 janvier dans la revue Circulation, menée par Matthew Hoffman, étudiant au doctorat au LKSOM, l’équipe du Dr Drosatos a étudié le rôle du KLF5 chez des souris souffrant d’insuffisance cardiaque induite par une ischémie cardiaque, un blocage soudain et sévère du flux sanguin vers le cœur. L’ischémie cardiaque est typiquement suivie par des augmentations importantes des lipides toxiques, en particulier des céramides. Les chercheurs ont pu montrer que le KLF5 est impliqué dans la production de céramides qui sous-tendent les dommages à la paroi cardiaque. L’accumulation de céramide a été provoquée par la surexpression induite par KLF5 d’une molécule connue sous le nom de SPT1.
« La prochaine étape consiste à déterminer si la gravité de la maladie cardiaque ou la façon dont les patients répondent au traitement est associée à une augmentation du KLF5 », a déclaré le Dr Drosatos. « Nous savons par des observations cliniques, par exemple, que certains patients souffrant d’insuffisance cardiaque sont moins réactifs que d’autres aux interventions thérapeutiques. Nous voulons savoir si le KLF5 est un facteur qui définit dans quelle mesure les patients répondront aux traitements. »
En outre, le Dr Drosatos et ses collègues prévoient de rechercher des protéines qui régulent le KLF5, ce qui pourrait élargir la compréhension du rôle et de la voie d’activation du KLF5 dans le cœur et d’autres tissus.
Les études marquent également un nouveau terrain dans les efforts de recherche individuels et collaboratifs à l’Université Temple.
La source:
Système de santé de l’Université Temple
