Les changements moléculaires qui conduisent à la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs (FECD) se produisent des décennies avant que la maladie ne provoque une vision floue et d'autres symptômes visibles chez les patients, selon une nouvelle recherche menée par des scientifiques de l'UT Southwestern. Cette compréhension de cette première étape de la FECD peut éventuellement conduire à de nouvelles façons de dépister et de traiter la maladie courante, qui affecte environ 4% des adultes américains de plus de 40 ans.
Nous avons constaté des changements dans le tissu présymptomatique qui ne seraient pas facilement visibles pour les ophtalmologistes qui examinent les patients. Cette cascade moléculaire d'événements est initiée des décennies avant que nous ne détections habituellement les maladies à la clinique. «
Vinod Mootha, M.D., professeur d'ophtalmologie à l'UTSW et co-auteur principal de l'étude
La FECD est une maladie dégénérative liée à l'âge de la cornée – la couche externe claire de l'œil. Les patients atteints de FECD, qui affectent généralement les deux yeux à la fois, présentent un gonflement de la cornée, entraînant un inconfort et une vision floue.
Au cours de la dernière décennie, Mootha a aidé à découvrir les moteurs génétiques et moléculaires de la FECD. En 2015, son laboratoire a découvert conjointement que la plupart des cas de FECD d'apparition tardive, apparaissant chez les personnes dans la cinquantaine et la soixantaine, sont causés par une section répétitive d'ADN qui donne lieu à des accumulations toxiques d'ARN répété dans le tissu cornéen. le TCF4 le gène héberge une répétition de trois nucléotides; le nombre de fois que cette répétition se produit varie selon les individus, et les personnes qui ont plus de 40 des répétitions sont les plus à risque de FECD. Le mécanisme est similaire à celui d'autres maladies connues sous le nom de maladies dégénératives à répétition trinucléotidique, qui incluent la maladie de Huntington et certaines formes de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
«Pour la plupart des maladies à répétition trinucléotidique, il est impossible d'obtenir des tissus affectés et il est très difficile d'étudier les premiers stades de la maladie», explique David Corey, Ph.D., professeur de pharmacologie et de biochimie qui détient la chaire Rusty Kelley en sciences médicales. à l'UTSW et co-auteur principal de l'étude. « Mais avec l'œil, nous pouvons en fait regarder des échantillons de tissus humains assez facilement. »
Dans le journal, publié dans la revue Recherche sur les acides nucléiques, Corey, un expert des maladies répétitives trinucléotidiques, s'est associé à Mootha pour mieux comprendre comment les répétitions TCF4 conduire à une dégénérescence cornéenne. Les chercheurs ont comparé le tissu cornéen prélevé lors de la chirurgie oculaire de 10 patients FECD avec du tissu post mortem sain provenant de neuf donneurs de la banque des yeux. De plus, lors du criblage d'échantillons de banques des yeux pour inclusion dans l'étude, les chercheurs ont découvert six personnes qui avaient une prédisposition génétique au FECD mais aucun signe extérieur de maladie sur leurs cornées pour le moment.
Lorsque les chercheurs ont comparé les profils d'expression des gènes dans les trois groupes de tissus oculaires, ils ont identifié un certain nombre de changements moléculaires dans les cornées des personnes diagnostiquées avec la FECD. De plus, bon nombre de ces mêmes changements étaient déjà mesurables aux yeux des personnes atteintes du gène de la FECD, même s'ils n'avaient pas encore développé de symptômes.
En moyenne, les patients FECD de l'étude avaient 66,5 ans et les patients pré-symptomatiques des échantillons de la banque des yeux avaient 46,8 ans, ce qui suggère que des changements moléculaires se produisent des décennies avant la maladie à part entière.
« Ce fut vraiment une surprise que les germes d'un dysfonctionnement éventuel soient semés dans les tissus si longtemps avant que les symptômes ne soient visibles », dit Corey.
Bon nombre des changements moléculaires identifiés par l'équipe dans la cornée étaient liés à la fibrose, à l'épaississement et à la cicatrisation des tissus. Cela correspond à ce que les ophtalmologistes voient lorsqu'ils examinent les yeux des personnes atteintes de FECD, dit Mootha, et indique que les molécules et les voies de la fibrose sont des moyens possibles de cibler la maladie avec des médicaments. Si les niveaux des molécules liées à la fibrose sont modifiés dans le sang des patients avant qu'ils ne développent le FECD, par exemple, un test de dépistage pourrait être développé.
« Notre objectif ultime est d'essayer de ralentir ou d'arrêter le processus de la maladie afin que les patients n'aient pas besoin de greffes de cornée », explique Mootha. « Sur la base des résultats de cette étude, nous avons une bien meilleure idée de ce qui se passe tôt dans le processus de la maladie, ce qui nous permet de mieux suivre si nous pouvons inverser ces changements précoces. »
Le groupe de recherche de Corey a déjà développé une approche thérapeutique pour le traitement des maladies répétitives des trinucléotides en bloquant le matériel génétique répétitif. Ils espèrent éventuellement tester cette approche sur FECD.
La source:
Centre médical UT Southwestern
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