Dans un effort d’ingénierie pionnier, des chercheurs canadiens et américains indiquent que l’émergence de nouvelles variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) découle des mutations de la glycoprotéine de pointe qui confèrent soit une affinité accrue pour le récepteur de la cellule hôte, soit augmentation de l’évasion des anticorps. Le document est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression pendant qu’il fait l’objet d’un examen par les pairs.
Les efforts de surveillance génomique qui sont utilisés pour suivre la propagation mondiale du SRAS-CoV-2, un agent causal de la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), ont mis en évidence l’émergence et la propagation rapide de plusieurs variantes virales notables, également appelées variantes. de préoccupation.
Ces variantes ont plusieurs mutations principalement dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine de pointe qui dépasse de la surface virale et permet l’entrée virale dans les cellules en utilisant son récepteur de liaison sur les cellules humaines – l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
De plus, le RBD de la glycoprotéine de pointe représente également une cible privilégiée de la réponse immunitaire humorale et la région ciblée par une majorité d’anticorps neutralisants. En conséquence, les vaccins actuellement utilisés exploitent essentiellement cette protéine comme principal constituant antigénique.
Naturellement, un problème avec les mutations au sein du RBD de la protéine de pointe virale est qu’elles peuvent conférer une meilleure aptitude virale et une expression accrue de la protéine. C’est la raison pour laquelle un groupe de recherche de l’Université de la Colombie-Britannique au Canada et du Centre médical de l’Université de Pittsburgh aux États-Unis a cherché à comprendre les aspects spécifiques des mutations RBD sur les variantes courantes du SRAS-CoV-2 préoccupantes.
Sommaire
Expériences structurales et biochimiques
En utilisant onze glycoprotéines de pointe du SRAS-CoV-2 avec divers compléments de mutations, ce groupe de recherche dirigé par le Dr Dhiraj Mannar et le Dr James W. Saville a systématiquement évalué les contributions des principales variantes connues préoccupantes pour augmenter l’affinité de l’ACE2 et éviter les anticorps neutralisants .
Cela a été principalement fait avec l’utilisation de l’analyse structurale de la microscopie électronique cryogénique; Cependant, les chercheurs ont également développé des combinaisons de mutations nouvelles et non signalées jusqu’à présent pour explorer les propriétés de variantes qui pourraient éventuellement émerger à l’avenir.
Plus précisément, des protéines de pointe ont été conçues pour exprimer ces mutations préoccupantes de la variante RBD, soit sous forme de traits isolés, soit dans différentes combinaisons. Par la suite, l’analyse structurelle avec la microscopie électronique cryogénique en combinaison avec des tests biochimiques a été utilisée pour analyser les effets.
Affinité ACE2 et effets de liaison aux anticorps
En bref, leurs résultats ont montré que les mutations individuelles du SRAS-CoV-2 RBD peuvent être classées comme entraînant soit une affinité accrue pour le récepteur ACE2 seul, une affinité ACE2 réduite et une liaison d’anticorps réduite ou une augmentation simultanée de l’affinité ACE2 et une liaison d’anticorps réduite. Cependant, ces mutations peuvent être associées à des effets individuels préservés.
Il convient de noter que la majorité des anticorps neutralisants d’origine humaine développés peuvent lier le RBD avec des empreintes qui couvrent au moins l’une des positions correspondant à la mutation du RBD dans les variantes préoccupantes, ce qui sera une considération importante dans le développement de futures modalités de traitement.
L’étude a également montré que de nouvelles combinaisons de mutations RBD sont capables de conserver les propriétés d’évasion des anticorps lorsqu’elles sont testées pour la liaison des anticorps avec un panel d’anticorps monoclonaux.
Élucider la trajectoire évolutive
« Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que l’émergence de nouveaux pics de variantes du SRAS-CoV-2 peut être rationalisée à la suite de mutations qui confèrent soit une affinité accrue à l’ACE2, soit une évasion accrue des anticorps, soit les deux, fournissant un cadre pour disséquer les facteurs moléculaires qui conduisent variante de l’évolution préoccupante », soulignent les auteurs de l’étude dans ce bioRxiv papier.
Bien que nous ayons concentré la présente étude sur les mutations RBD présentes dans les variantes préoccupantes, il est possible que des mutations ailleurs dans la glycoprotéine de pointe (en particulier dans le domaine N-terminal) jouent également un rôle important dans l’évasion des anticorps et puissent affecter la liaison ACE2 », ils mettent en garde.
À quelques petites exceptions près, ces résultats qui décrivent les effets sur la liaison à l’ACE2 et l’évasion des anticorps à la suite de mutations RBD dans les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 testées sont tout à fait en accord avec d’autres rapports scientifiques récemment publiés.
De plus, l’étude implique que l’évolution du RBD suit fondamentalement une trajectoire visant à une augmentation concomitante de l’affinité du récepteur et à une réduction de la liaison des anticorps neutralisants. De futures études seront nécessaires pour élucider davantage ces aspects pertinents de l’infection par le SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.