Une étude montre que le sofosbuvir atténue les symptômes neurologiques liés au COVID-19

Un groupe de chercheurs dirigé par Pinar Mesci de l'Université de Californie à San Diego, École de médecine, Département de pédiatrie, Rady Children's Hospital, San Diego, Département de médecine cellulaire et moléculaire, a étudié les effets d'un médicament antiviral Sofosbuvir sur le cerveau humain organoïdes infectés par le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2).

Ce virus est à l'origine de la maladie COVID-19, qui a infecté plus de 6,37 millions de personnes dans le monde et tué plus de 380 000 personnes. Il n'existe aucun vaccin connu qui puisse prévenir l'infection par le SRAS-CoV-2 ni aucun médicament connu pouvant être utilisé efficacement pour traiter la maladie COVID-19.

Leur étude intitulée «Le sofosbuvir protège les organoïdes du cerveau humain contre le SRAS-CoV-2» est publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv * avant le processus d'examen par les pairs.

Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Cette image au microscope électronique à transmission montre SARS-CoV-2 - également connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui cause COVID-19. isolé d'un patient aux États-Unis, émergeant de la surface de cellules cultivées en laboratoire Image capturée et colorisée au NIAID

Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Cette image au microscope électronique à transmission montre SARS-CoV-2 – également connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui cause COVID-19. isolé d'un patient aux États-Unis, émergeant de la surface de cellules cultivées en laboratoire Image capturée et colorisée au Rocky Mountain Laboratories (RML) du NIAID à Hamilton, Montana. Crédits: NIAID

Sur quoi portait cette étude?

La présentation typique de COVID-19 comprend une maladie respiratoire, mais chez les adultes, ainsi que les nouveau-nés, des symptômes liés à une infection neurologique sont également observés dans certains cas. Les chercheurs ont écrit que certaines des manifestations neurologiques de l'infection étaient «un accident vasculaire cérébral, des hallucinations, une épilepsie, une encéphalopathie, une anosmie (perte d'odeur) ou une agueusie (perte de goût)».

Cette étude visait à voir si le SRAS CoV-2 pouvait cibler les organoïdes du cerveau humain. Ce sont essentiellement des amas de cellules sur une boîte de Pétri dans un laboratoire qui imite le cerveau humain. Ces cellules ont été créées à l'aide de cellules souches ou de cellules pluripotentes appelées cellules iPSC. Ces cellules souches ont été cajolées pour se transformer en cellules cérébrales humaines afin que les expériences puissent être effectuées sur elles.

Ce qui a été fait?

Pour cette étude, les organoïdes du cerveau humain ont été infectés par le virus SARS-CoV-2 en laboratoire, et les effets du virus sur ces cellules ont été notés. Le sofosbuvir est un médicament approuvé par la FDA utilisé pour traiter l'hépatite C chronique, une maladie hépatique infectieuse causée par une infection par le virus de l'hépatite C (VHC).

L'équipe a écrit que pour cette étude, ils ont créé «des organoïdes corticaux cérébraux humains âgés de huit semaines». Les cellules souches ont été obtenues auprès de donneurs sains. Ces organoïdes contenaient «des cellules précurseurs neurales (Nestin +, NPC), des neurones corticaux (MAP2 +) et des astrocytes (GFAP +)», ont-ils écrit. Le virus SARS-CoV-2 est connu pour accéder aux cellules à l'aide des récepteurs ACE2. Les chercheurs ont noté que les organoïdes qu'ils utilisaient exprimaient également ces récepteurs ACE2. Ces récepteurs ont été trouvés dans les neurones, les astrocytes, mais pas dans la microglie qu'ils ont écrits.

Dans une prochaine étape, ils ont infecté les organoïdes avec le virus SARS-CoV-2 qui avait été isolé d'un patient dans l'État de Washington. Après l'infection, les organoïdes du cortex cérébral ont été contrôlés par immuno-étiquetage après une semaine. Ils ont également examiné le type de cellules les plus susceptibles d'être infectées par le SRAS-CoV-2.

L'expérience suivante consistait à voir si le sofosbuvir pouvait bloquer efficacement l'infection par le SRAS-CoV-2 et la neurotoxicité causée par le virus. Le sofosbuvir est produit par Sovaldi, Gilead Sciences, et a reçu l'approbation de la Food and Drugs Administration (FDA) pour une utilisation dans l'infection par l'hépatite C. Les chercheurs ont écrit que le médicament «bloque la réplication du VHC en inhibant son ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp)» et que le médicament est connu pour empêcher la multiplication d'autres virus à ARN à sens positif simple brin tels que les coronavirus. Dans cette étude, ils ont déterminé la dose de Sofosbuvir qui pourrait effectivement arrêter la multiplication du virus dans les organoïdes cérébraux.

Qu'a-t-on trouvé?

Les résultats ont montré que le SARS-CoV-2 était capable d'infecter les organoïdes cérébraux et de tuer les cellules neurales. Le virus a tué les neurones corticaux, ont écrit les chercheurs. Le virus a également nui à la création de nouvelles synapses ou synaptogenèse, ont-ils écrit. L'étude a révélé que la mort cellulaire était trente fois plus élevée dans les cellules précurseurs neurales. Les astrocytes avaient un taux de mortalité quatre fois plus élevé en raison du virus, mais aucune accumulation du virus n'a été notée. Le risque de mort cellulaire était sept fois plus élevé parmi les cellules corticales, ont-ils constaté.

Lors de l'utilisation du médicament Sofosbuvir, ils ont découvert que dans les synapses ou les connexions neuronales, ce médicament pouvait restaurer l'expression de la protéine vGLUT1. Cela pourrait inverser les dommages causés par le virus. L'équipe a cependant averti: «Les séquelles neurologiques et neuropsychiatriques durables et immédiates du COVID-19 font actuellement surface. Il faudra peut-être plusieurs années pour documenter le fardeau cognitif et mental des survivants pour les cas de COVID-19 récupérés. » Ainsi, les effets à long terme de l'infection restent à déterminer.

Conclusions et implications

L'une des découvertes importantes comprend l'étendue des dommages causés au cerveau par le virus et le potentiel de dommages au cerveau du nouveau-né lorsque la mère enceinte est infectée, ont écrit les chercheurs. Le sofosbuvir pourrait aider à prévenir les manifestations neurologiques de l'infection, ont-ils écrit. Selon l'équipe, «le sofosbuvir est également une option pour bloquer la transmission verticale des femmes enceintes infectées par le SRAS-CoV-2 pour lesquelles la prévention n'est plus une option.»

Les chercheurs ont déclaré: «Étant donné qu'il n'existe actuellement aucun vaccin ou traitement antiviral disponible, des thérapies urgentes sont nécessaires. Nos résultats ont mis en avant le Sofosbuvir comme traitement potentiel pour soulager les symptômes neurologiques liés au COVID-19. »

Ils appellent à de nouveaux essais cliniques pour corroborer leurs résultats et établir l'innocuité et l'efficacité du Sofosbuvir dans la prévention et le contrôle des manifestations neurologiques de COVID-19.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Référence de la revue:

  • Le sofosbuvir protège les organoïdes du cerveau humain contre le SARS-CoV-2 Pinar Mesci, Angela Macia, Aurian Saleh, Laura Martin-Sancho, XIN YIN, Cedric Snethlage, Simoni Avansini, Sumit Chanda, Alysson Muotri bioRxiv 2020.05.30.125856; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.30.125856

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