Une étude montre pourquoi ApoE4 augmente le risque de maladie d'Alzheimer

L'apolipoprotéine E (ApoE) est un peu comme un service de livraison pour le cerveau humain. Il fournit aux neurones des nutriments importants, y compris en acides gras polyinsaturés – qui sont les éléments constitutifs des membranes entourant les neurones.

De plus, certains acides gras insaturés sont convertis en endocannabinoïdes. Ce sont des molécules de signalisation endogènes qui régulent de nombreuses fonctions du système nerveux, telles que la mémoire mais également le contrôle de la réponse immunitaire, protégeant ainsi le cerveau de l'inflammation.

La cargaison ApoE atteint les neurones via un récepteur membranaire appelé sortiline. Dans un processus connu sous le nom d'endocytose, la sortiline se lie à ApoE et la transporte à l'intérieur du neurone par le biais d'invaginations de la membrane cellulaire.

L'interaction de l'ApoE et de la sortiline a un impact majeur sur la santé de notre cerveau: s'il n'y a pas suffisamment d'acides gras polyinsaturés atteignant nos cellules grises, ils commencent à se dissiper et deviennent sensibles aux réponses inflammatoires.

Mais tous les ApoE ne sont pas identiques. Il existe trois variantes de gènes chez l'homme: ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Ils ne diffèrent pas dans leur fonction de transport des lipides. La capacité de se lier à la sortiline est également la même dans toutes les variantes. Cependant, les personnes qui portent la variante E4 ont un risque douze fois plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer que celles qui ont la forme E3.

Environ 15% des personnes sont porteuses d'ApoE4. « Pourquoi ApoE4 augmente considérablement le risque d'Alzheimer est l'une des questions centrales de la recherche sur la maladie d'Alzheimer », explique le professeur Thomas Willnow, qui étudie depuis de nombreuses années le développement des maladies neurodégénératives au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz ( MDC).

Willnow est également affilié à Charité – Universitätsmedizin Berlin et à l'Université d'Aarhus.

ApoE4 empêche le recyclage de la sortiline

Une étude du laboratoire de Willnow a maintenant fourni une explication possible pour expliquer pourquoi ApoE4 présente un tel danger pour le cerveau. L'auteur principal de l'étude, qui a été récemment publiée dans la revue Alzheimer's & Dementia, est le Dr Antonino Asaro du MDC.

L'étude a révélé que dans la variante E3, l'endocytose fonctionne bien: la sortiline se lie à l'ApoE3 chargée en lipides. Après avoir déposé sa cargaison à l'intérieur des neurones, la sortiline retourne à la surface cellulaire pour lier la nouvelle ApoE. Ce processus se répète plusieurs fois par heure, fournissant ainsi aux neurones des quantités suffisantes d'acides gras essentiels.

Il s'arrête cependant quand ApoE4 est impliqué. Si la sortiline se lie à ApoE4 et la transporte à l'intérieur du neurone, le récepteur se rassemble à l'intérieur de la cellule. Il est incapable de retourner à la surface cellulaire et le processus d'endocytose s'arrête.

Finalement, de moins en moins d'acides gras sont absorbés, les cellules grises ne peuvent pas se protéger et s'enflammer. En conséquence, ils sont sensibles à la mort cellulaire à mesure que le processus de vieillissement s'installe – et finit par mourir. Le risque de développer une démence d'Alzheimer augmente donc considérablement.

Nous avons utilisé un modèle de souris personnalisé pour simuler le métabolisme lipidique humain.  »

Thomas Willnow, professeur, Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz

Son équipe y est parvenue en élevant des souris transgéniques qui produisent des variantes ApoE humaines, ApoE3 ou ApoE4. Les chercheurs ont ensuite étudié la composition lipidique du cerveau des souris en utilisant la spectrométrie de masse, une technique d'analyse des atomes et des molécules.

Ils ont constaté que la composition lipidique était saine dans le cerveau des souris avec ApoE3 avec des niveaux adéquats d'acides gras insaturés et d'endocannabinoïdes.

En revanche, les cellules cérébrales des souris E4 n'ont pas reçu suffisamment de lipides. Au microscope, les chercheurs ont vu que chez les souris ApoE4, les vésicules membranaires qui ramènent normalement la sortiline de l'intérieur des cellules à la surface des cellules étaient restées coincées à l'intérieur du neurone – un signe qu'ApoE4 avait provoqué l'agrégation du récepteur.

Une nouvelle approche potentielle de la thérapeutique d'Alzheimer

« Cette découverte pourrait fournir la base d'une nouvelle stratégie pour traiter la maladie d'Alzheimer », a déclaré Willnow. Les personnes atteintes de la variante E4 pourraient être traitées avec un agent qui empêche ApoE4 de provoquer l'agrégation du récepteur de la sortiline. Ces agents sont déjà testés dans des cultures de neurones.

Le laboratoire de Willnow au MDC, en collaboration avec le Neuroscience Research Campus de l'Université d'Aarhus au Danemark, travaille actuellement au développement d'une telle thérapeutique. La Fondation Novo Nordisk soutient la recherche avec une subvention de 7 millions d'euros.

« Si nous réussissons à développer un tel médicament, le dépistage de l'ApoE4 pourrait avoir un sens », explique le biologiste cellulaire. Des mesures préventives pourraient alors être prises contre les dommages inflammatoires des cellules grises chez les personnes à risque génétique. « Mais jusque-là, je préfère ne pas savoir quelle variante d'ApoE je possède. »

La source:

Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz

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