Une étude montre comment la prédisposition génétique contribue au développement de la sclérose en plaques

Revue par Emily Henderson, B.Sc.22 octobre 2020

Environ la moitié des personnes atteintes de sclérose en plaques ont le variant du gène HLA-DR15. Une étude menée par l'Université de Zurich a maintenant montré comment cette prédisposition génétique contribue au développement de la maladie auto-immune de la sclérose en plaques en combinaison avec des facteurs environnementaux. Le facteur décisif est la formation d'un répertoire de cellules immunitaires qui – bien qu'elles soient efficaces pour lutter contre les agents pathogènes tels que le virus d'Epstein-Barr – attaquent également les tissus cérébraux.

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune qui endommage le cerveau et la moelle épinière et limite souvent gravement la qualité de vie d'une personne. Il affecte environ 2,5 millions de personnes dans le monde, la plupart d'entre eux de jeunes adultes. La cause de la maladie est une interaction complexe entre des facteurs génétiques et des influences environnementales telles que le tabagisme ou les infections.

Variation génétique et virus comme facteurs de risque

Depuis près de 50 ans maintenant, on sait qu'un variant de gène appelé HLA-DR15 est fortement associé à la sclérose en plaques (SEP). Cette variante du gène est responsable jusqu'à 60 pour cent du risque génétique. Si les porteurs de ce gène commun (environ un quart de la population saine est HLA-DR15 positif) sont également infectés par le virus d'Epstein-Barr et présentent une évolution symptomatique appelée maladie de Pfeiffer (également connue sous le nom de fièvre glandulaire ou mononucléose infectieuse), le risque de SEP augmente de 15 fois.

Il y a donc des indications claires que l'interaction entre HLA-DR15 et des agents infectieux tels que le virus d'Epstein-Barr est significative pour le développement de la maladie, même si les mécanismes exacts derrière cela n'ont pas été compris jusqu'à présent. « 

Roland Martin, professeur UZH, chef du département de neuroimmunologie et de recherche sur la SP, Hôpital universitaire de Zurich

Une étude internationale interdisciplinaire dirigée par Martin a maintenant montré que les cellules immunitaires des personnes atteintes de HLA-DR15 reconnaissent très efficacement certains microbes – comme le virus d'Epstein-Barr – mais que cette «aptitude» peut également conduire à une réaction immunitaire indésirable. contre le propre tissu cérébral de la personne.

Entraînement individuel pour les cellules immunitaires

Les produits géniques du HLA-DR15 contrôlent la façon dont le système immunitaire adaptatif façonne un répertoire immunitaire qui permet au corps de reconnaître et de combattre les agents pathogènes. L'un des emplacements des molécules HLA-DR15 est à la surface des globules blancs. Là, ils présentent des fragments de protéines de bactéries, de virus et de cellules corporelles aux lymphocytes T du système immunitaire.

Les lymphocytes T – qui contrôlent plus tard la réponse immunitaire – apprennent à faire la distinction entre les protéines étrangères et les propres tissus du corps. Cet entraînement individuel des cellules immunitaires a lieu d'abord dans le thymus puis dans le sang. Puisqu'il y a beaucoup plus d'agents pathogènes possibles que les lymphocytes T, chaque lymphocyte T doit être capable de répondre à de nombreux antigènes différents et probablement aussi à de nombreux agents pathogènes différents.

Identifier les fragments présentés

Les chercheurs ont d'abord étudié les fragments de HLA-DR15 capturés et présentés aux cellules immunitaires. Pour ce faire, ils ont utilisé deux nouveaux anticorps qui reconnaissent les deux variantes de HLA-DR15 qui surviennent chez les patients atteints de SEP avec un niveau de spécificité très élevé. Ils ont découvert que les molécules HLA-DR15 dans le thymus présentent principalement des fragments d'elles-mêmes. Il s'agit de nouvelles informations qui n'étaient pas connues auparavant.

Les lymphocytes T ainsi formés migrent ensuite dans le sang. Là, ils apprennent également à reconnaître des fragments du virus Epstein-Barr si le porteur du variant génétique en est infecté. Les fragments du virus ont un effet activateur beaucoup plus fort que les fragments HLA-DR15.

En conséquence, les lymphocytes T contrôlent non seulement les cellules infectées par le virus, mais peuvent également migrer vers le cerveau et réagir avec les propres protéines du corps qui déclenchent une réaction auto-immune en cas de SEP. Près de 100% des personnes atteintes de SEP sont infectées par le virus Epstein-Barr. C'est le plus grand facteur de risque environnemental de la SP. Les chercheurs ont également souvent constaté une réaction à des fragments de la bactérie intestinale Akkermansia muciniphila, qui survient en nombre anormalement élevé chez les patients atteints de SEP.

De bonnes défenses immunitaires comportent un risque de SP

En résumé, Martin déclare que « Le facteur de risque génétique le plus important pour la SEP forme donc un répertoire de lymphocytes T qui répond très bien à certains agents infectieux tels que le virus Epstein-Barr et les bactéries intestinales. » Cependant, comme l'ont montré les expériences, ce groupe de lymphocytes T réagit également aux protéines présentes dans le cerveau par le biais d'une sorte de réactivité croisée. « L'inconvénient de cette aptitude est donc que les personnes touchées deviennent également sensibles à une réponse immunitaire contre leur propre tissu cérébral, ce qui peut conduire à la sclérose en plaques. »

Par conséquent, ces résultats ont pour la première fois illustré comment la combinaison d'une prédisposition génétique et de certains facteurs environnementaux peut déclencher une maladie auto-immune. «Nos travaux ont mis en lumière des mécanismes susceptibles de jouer un rôle dans plusieurs autres maladies auto-immunes», déclare Martin. «En plus d'améliorer notre compréhension des causes sous-jacentes de la maladie, cela pourrait également conduire au développement de nouveaux traitements».