Une étude identifie un mécanisme jusque-là inconnu qui contribue au cancer intestinal

Un groupe d'étude MedUni de Vienne a identifié un mécanisme inconnu auparavant impliqué dans le développement du cancer intestinal: le microbiome bactérien active le soi-disant point de contrôle immunitaire Ido1 dans les cellules Paneth, une cellule spéciale qui se trouve uniquement dans le tractus gastro-intestinal, empêchant ainsi les intestins locaux inflammation.

Cependant, cela donne également naissance à des zones immunosupprimées, dans lesquelles des tumeurs intestinales peuvent se développer. Les cellules de Paneth sont donc une nouvelle cible cellulaire pour les thérapies immunitaires contre les tumeurs intestinales. L'étude a récemment été publiée dans la revue Nature Communications Communications Biology.

Les cellules cancéreuses ont développé des mécanismes qui leur permettent de ne pas être détectées par le système immunitaire du corps et ainsi d'éviter leur destruction. Ces mécanismes limitent l'activité immunitaire humorale et à médiation cellulaire dans le tissu conjonctif environnant (stroma) et rendent les cancers résistants au traitement.

Sensibiliser les cellules cancéreuses à une attaque immunitaire est donc une stratégie importante pour assurer le succès des techniques d'immunothérapie. Cependant, on sait encore peu de choses sur les mécanismes sous-jacents par lesquels les cancers échappent au système immunitaire.

Les cellules de Paneth sont des cellules de la glande dans la zone gastro-intestinale et soutiennent la division des cellules souches intestinales.

Des chercheurs de MedUni Vienna, dirigés par Robert Eferl de l'Institute of Cancer Research (membre du Comprehensive Cancer Center CCC de MedUni Vienna et du Vienna University Hospital) ont découvert que les cellules Paneth, qui produisent l'enzyme Ido1 (indoleamine-2,3-dioxygenase-1 ), inhibent l'action du système immunitaire contre le cancer intestinal dans la zone des cellules souches des cryptes et des tumeurs intestinales.

Les chercheurs ont éliminé le facteur de transcription Stat1 dans les cellules épithéliales intestinales des souris dites ApcMin, qui développent des tumeurs intestinales en raison d'une mutation du gène Apc.

Le résultat a été qu'ils ont développé des tumeurs plus petites et moins agressives. De plus, ces tumeurs ont été infiltrées par des cellules immunitaires qui jouent un rôle dans la défense tumorale. Il s'agissait notamment de lymphocytes T cytotoxiques.

Le groupe d'étude a ensuite étudié ces tumeurs plus en détail à l'aide du séquençage d'ARN et a constaté que les tumeurs déficientes en Stat1 présentent une expression réduite du gène Ido1.

Ido1 code pour une enzyme qui produit le métabolite kynurenine. La kynurénine supprime la réponse immunitaire dans la tumeur, favorisant ainsi la croissance tumorale.

D'autres études ont montré que les tumeurs ApcMin avec un gène Stat1 intact contiennent des cellules spéciales qui expriment Ido1. Des cellules similaires ont également été découvertes dans des polypes intestinaux humains. Ces cellules n'étaient pas présentes dans les tumeurs ApcMin déficientes en Stat1.

Une caractérisation plus poussée a révélé que ces cellules spéciales sont des cellules de type Paneth. Les cellules de Paneth se trouvent également dans l'intestin normal, dans les zones de cellules souches qui sont responsables de la régénération de la muqueuse intestinale.

L'expression de Ido1 dans les cellules de Paneth est stimulée par l'interaction avec le microbiome bactérien.

Selon notre hypothèse, le microbiome bactérien induit le point de contrôle immunitaire Ido1 dans les cellules de Paneth, empêchant ainsi l'inflammation intestinale locale. Cependant, cela donne également naissance à des zones immunosupprimées, dans lesquelles des tumeurs intestinales peuvent se développer. Les cellules de Paneth exprimant Ido1 sont donc une cible cellulaire pour les thérapies immunitaires. « 

Robert Eferl, Institut de recherche sur le cancer

La source:

Université de médecine de Vienne

Référence de la revue:

Pflügler, S., et al. (2020) Les cellules IDO1 + Paneth favorisent l'évasion immunitaire du cancer colorectal. Biologie des communications. doi.org/10.1038/s42003-020-0989-y.

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