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Sur la base de la modélisation structurelle de l'acide ribonucléique (ARN) et des protéines, les chercheurs de l'Université Duke soutiennent que les régions nouvellement identifiées de sélection positive dans le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) affectent probablement l'ARN spécifique à l'espèce plutôt que la protéine fonction – améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires responsables des propriétés biologiques très uniques de ce virus. L'étude est actuellement disponible sur le bioRxiv * serveur de pré-impression.
Micrographie électronique à transmission de particules de virus SRAS-CoV-2, isolées d'un patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au centre de recherche intégré (IRF) du NIAID à Fort Detrick, Maryland. Crédit: NIAID
La propagation pandémique d'un nouveau coronavirus (SRAS-CoV-2) lié à la maladie à coronavirus (COVID-19) a incité les efforts pour comprendre la base génétique de ses traits uniques et l'échange d'espèces d'hôtes non primates vers les humains. L'une des caractéristiques cruciales est que l'excrétion virale commence avant l'apparition des symptômes; à l'inverse, dans l'épidémie originale de SRAS en 2002-2004, l'excrétion virale a commencé 2 à 10 jours après l'apparition des symptômes.
Cette différence frappante, responsable en dernier ressort de la propagation mondiale du SRAS-CoV-2, indique qu'un ou plusieurs mécanismes moléculaires au cours de l'invasion cellulaire, de la réplication virale ou de l'évasion immunitaire peuvent avoir changé.
Dans tous les cas, les mutations facilitant la transmission virale seraient probablement favorisées par la sélection naturelle, ce qui fait des tests de sélection positive un outil plutôt utile pour identifier les changements génétiques candidats responsables de ces propriétés uniques du SRAS-CoV-2.
Plusieurs publications récentes autour du génome du SRAS-CoV-2 ont trouvé des signaux de sélection positive et de conservation dans le gène codant pour la glycoprotéine de pointe, sur la base du rapport de substitution synonyme à non-synonyme. Néanmoins, ces tests ne peuvent pas détecter les changements dans la fonction des molécules d'ARN.
Dans ce nouvel article passionnant, le Dr Alejandro Berrio, le Dr Valerie Gartner et le Dr Gregory A Wray de l'Université Duke à Durham, Caroline du Nord (États-Unis) ont recherché des régions de sélection positive possible et probable dans les génomes de six espèces de coronavirus. – y compris SARS-CoV et SARS-CoV-2.
Chasing mutations et régions conservées
Dans cette étude, les chercheurs ont appliqué un test de sursubstitution de mutations spécifiques à une branche dans des fenêtres confinées du génome et sans référence au code génétique. En d'autres termes, la méthode utilisée teste un surplus de substitutions nucléotidiques spécifiques à une branche dans une fenêtre désignée par rapport à une attente neutre de divergence dans cette fenêtre.
Ils ont testé la sélection spécifique de la branche sur les séquences nucléotidiques dans les génomes de coronavirus, concentrant leur attention sur six espèces de la Sarbécovirus sous-genre du Coronaviridae famille, ainsi que sur le coronavirus de chauve-souris BM48-31 / BGR / 2008 en tant que groupe externe.
Pour obtenir des informations complètes sur les mécanismes évolutifs qui ont façonné la variation génétique au sein du génome du SRAS-CoV-2 relativement récemment, ils ont compilé une liste de mutations connues, principalement basées sur des accessions séquencées depuis le début de la pandémie COVID-19 en cours.
En outre, les régions hautement conversées du génome à travers les génomes du sarbécovirus ont été examinées à l'aide de PhastCons, qui est un type spécial de modèle / programme statistique pour identifier et noter les éléments conservés.
Modification adaptative du génome du SRAS-CoV-2
« Les résultats révèlent plusieurs signaux de sélection positive qui sont uniques à une seule espèce et d'autres qui sont récapitulés dans plusieurs espèces », disent les auteurs de l'étude. « Cette dernière découverte suggère que certains segments du génome viral ont subi à plusieurs reprises des modifications adaptatives », ajoutent-ils.
D'une manière générale, la distribution de la sélection positive est plus conforme aux espèces étroitement apparentées par rapport aux espèces divergentes – ce qui implique que certaines fonctions moléculaires ont été modifiées sur un intervalle qui s'étend au-delà de l'origine d'une seule espèce, mais pas à travers l'ensemble. Sarbécovirus expansion.
En ce qui concerne les mutations, la grande majorité des variants étaient des singletons, représentant soit des mutations sans ségrégation, soit des erreurs de séquençage potentielles. Plus précisément, les chercheurs ont identifié Nsp4 et Nsp16 comme des régions principales du génome du SRAS-Cov-2 avec des mutations qui peuvent contribuer à ses caractéristiques biologiques, pathologiques et épidémiologiques uniques.
Ces mutations sont très spécifiques du SRAS-CoV-2 et peuvent, à leur tour, affecter les processus moléculaires qui sont médiés par les molécules d'ARN positives ou négatives, ce qui comprend les processus de stabilité, de transcription et de traduction de l'ARN, ainsi que l'évasion de l'hôte. système immunitaire inné.
Considérer plusieurs perspectives
« En mettant en lumière les régions du génome du SRAS-CoV-2 qui semblent être sous sélection positive mais qui sont peu susceptibles de modifier la fonction des protéines, nos résultats illustrent la valeur de l'évaluation du potentiel de changements adaptatifs dans les structures secondaires au sein des génomes de l'ARN. virus », concluent les auteurs de l'étude dans ce bioRxiv papier.
Par conséquent, ces résultats soulignent l'importance de prendre en compte les mutations dans les génomes viraux non seulement du point de vue de leur effet sur la structure des protéines, mais aussi de la manière dont elles peuvent influencer d'autres processus moléculaires essentiels au cycle de vie viral.
Et s'il est tentant de spéculer sur le rôle adaptatif possible des changements d'ARN dans les régions accélérées Nsp4 ou Nsp16, les auteurs suggèrent que cela devrait toujours être poursuivi dans le contexte de résultats expérimentaux robustes.
Par exemple, la séquence primaire du génome peut être modifiée pour coder la même séquence protéique tout en perturbant la structure secondaire dans les régions susmentionnées, testant ensuite les conséquences dans la réplication virale et les fonctions moléculaires.
Dans tous les cas, cette étude spécifique peut inspirer d'autres chercheurs à mener des études dans le but de mieux comprendre les fonctions évolutives de la structure secondaire de l'ARN trouvée dans le génome du SRAS-CoV-2. En conséquence, cela pourrait ouvrir la porte à de nouvelles mesures thérapeutiques et préventives contre ce virus pandémique.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
