Selon une nouvelle étude publiée dans L’American Journal of Human Genetics, plus d’un tiers des variantes génétiques qui augmentent le risque de maladie coronarienne régulent l’expression des gènes dans le foie. Ces variantes ont un impact sur l’expression des gènes régulant le métabolisme du cholestérol, entre autres. Les résultats fournissent de nouvelles informations précieuses sur la génétique de la maladie coronarienne. L’étude a été menée en collaboration entre l’Université de Finlande orientale, l’hôpital universitaire de Kuopio, l’Université de Californie à Los Angeles et l’Université de l’Arizona.
Dans cette étude, les technologies de capture de promoteur Hi-C, ChIP-Seq, STARR-Seq et CRISPR ont été utilisées pour étudier l’action des variantes de risque de maladie coronarienne dans les cellules hépatocytaires du foie. Photographe: UEF / Raija Törrönen
La maladie coronarienne (CAD) et sa complication la plus importante, l’infarctus du myocarde (IM) sont parmi les principales causes de décès dans le monde occidental. Des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à la maladie et de récentes études d’association à l’échelle du génome ont identifié environ 200 loci de risque de coronaropathie. Cependant, la grande majorité de ces variants sont situés dans les régions non codantes du génome et n’ont aucune fonction biologique connue. Même si la caractérisation fonctionnelle de ces variantes a été difficile dans le passé, grâce à des techniques génomiques nouvelles et avancées telles que RNA-seq, ChIP-seq, STARR-seq et HiC, et l’analyse computationnelle, la compréhension des fonctions des variantes est désormais possible .
L’implication du foie dans la progression de la maladie coronarienne n’est pas complètement élucidée. Dans la nouvelle étude, les chercheurs montrent que plus d’un tiers des variantes de risque de coronaropathie se situent dans des éléments régulateurs spécifiques du foie et agissent pour réguler l’expression de gènes impliqués dans des facteurs de risque traditionnels, tels que les traits liés au glucose et au cholestérol.
Nos résultats confirment non seulement la corrélation entre les taux de cholestérol et le risque de maladie coronarienne, mais identifient également pour la première fois les polymorphismes causaux d’un seul nucléotide et les gènes cibles potentiels qui interviennent dans le risque. »
Minna Kaikkonen-Määttä, Professeur associé, chercheur de l’Académie à Université de Finlande orientale
Une autre découverte importante a été la découverte que les éléments de régulation contenant des variantes de risque semblent souvent réguler de nombreux gènes, pas un seul.
Dans l’ensemble, nos résultats élargissent la liste des gènes et des mécanismes de régulation agissant dans le foie et régissant le risque de développement de la coronaropathie. Le déchiffrement des réseaux de régulation génique devient de plus en plus important pour comprendre les mécanismes de la maladie et développer des thérapies médicamenteuses de nouvelle génération.
Minna Kaikkonen-Määttä
L’étude a été largement financée par le Conseil européen de la recherche par le biais d’un ERC Starting Grand attribué au professeur associé Kaikkonen-Määttä. D’autres financements de soutien aux groupes de recherche ont été fournis par les Instituts nationaux de la santé, l’Académie de Finlande, la Fondation Jane et Aatos Erkko, la Fondation Sigrid Jusélius, la Fondation finlandaise pour la recherche cardiovasculaire, la Fondation finlandaise pour la recherche sur le diabète et les subventions de projet de l’hôpital universitaire de Kuopio. .
La source:
Université de Finlande orientale
Référence du journal:
Selvarajan, I., et coll. (2021) Analyse intégrative des SNP réglementaires non codants spécifiques du foie associés au risque de maladie coronarienne. L’American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.02.006.