Une étude du Texas A&M offre de l'espoir aux jeunes enfants diagnostiqués avec la maladie de Menkes

Une équipe de recherche Texas A&M AgriLife a de bonnes nouvelles pour les patients souffrant de troubles de carence en cuivre, en particulier les jeunes enfants diagnostiqués avec la maladie de Menkes.

Une équipe dirigée par James Sacchettini, Ph.D. professeur et chaire Welch des sciences, et Vishal Gohil, Ph.D., professeur agrégé, tous deux du Département de biochimie et de biophysique de l'Université Texas A&M, ont publié un article dans Science décrivant leurs dernières découvertes sur la façon dont l'utilisation du médicament contre le cancer elesclomol est prometteuse pour traiter les carences en cuivre dans la maladie de Menkes.

Le financement de la recherche a été fourni par la Chancellor's Research Initiative du Texas A&M University System, la Welch Foundation et les National Institutes of Health.

Avec toute la biologie connectée, c'est formidable de voir cette recherche innovante des départements de l'agriculture et des sciences de la vie établir un lien significatif avec un domaine de la santé humaine. « 

Patrick J. Stover, Ph.D., vice-chancelier de Texas A&M AgriLife, doyen du College of Agriculture and Life Sciences et directeur d'AgriLife Research

Maladie de Menkes

Menkes est une maladie génétique rare survenant dans environ 1 naissance sur 50 000 à 300 000. Les jeunes enfants atteints de ce trouble meurent généralement dans les trois ans de leur vie en raison d'une mutation génétique qui limite la capacité de leur corps à absorber et à utiliser le cuivre de leur alimentation. La carence en cuivre entraîne de graves lésions cérébrales et des déficits neuromusculaires.

« Les traitements expérimentaux n'ont pas été efficaces pour surmonter les symptômes les plus graves de la maladie ou de la mortalité précoce », a déclaré Sacchettini.

« Nos travaux actuels documentant l'efficacité de l'élesclomol dans un modèle murin de la maladie de Menkes nous rapprochent des essais cliniques », a déclaré Gohil.

Carence en cuivre

Normalement, le cuivre est acquis par l'alimentation à partir d'aliments tels que le poisson, les viandes d'organes, les noix et les haricots, a déclaré Liam Guthrie, doctorant au laboratoire de Sacchettini et auteur principal de l'article. Il a expliqué que le cuivre alimentaire est normalement absorbé dans les intestins, puis exporté vers le foie pour être distribué dans tout le corps.

Dans la maladie de Menkes, ce processus est perturbé. Le cuivre absorbé par les cellules intestinales doit être exporté dans le sang par une protéine de transport du cuivre. Si cette protéine ne fonctionne pas bien, en raison de mutations génétiques, le cuivre ne peut pas être distribué à diverses parties du corps. Le cerveau, le cœur et d'autres tissus deviennent ainsi déficients en cuivre.

Et, lorsque le cuivre est déficient dans ces tissus, certaines enzymes ne s'activent pas, a expliqué Gohil. Une telle enzyme est le complexe mitochondrial de cytochrome oxydase, qui est nécessaire à la production d'énergie.

« La cytochrome oxydase mitochondriale est une enzyme présente dans presque toutes les cellules de notre corps et utilise la majorité de l'oxygène que nous respirons », a déclaré Gohil.

Cette enzyme ne fonctionne que si elle contient du cuivre, a-t-il expliqué. Sans cuivre, l'enzyme ne fonctionnera pas et le corps cesse de fonctionner en raison d'un manque de production d'énergie.

Trouver le médicament

Gohil a commencé à travailler sur ce projet en 2012, et en 2014, son équipe a commencé à se concentrer sur l'élesclomol et a montré qu'il peut fournir du cuivre aux mitochondries et restaurer la production de complexe protéique de cytochrome oxydase dans les levures carencées en cuivre et les cellules humaines, ainsi que chez le poisson zèbre .

En 2017, l'étudiant diplômé de Gohil Shivatheja Soma et son boursier postdoctoral Mohammad Zulkifli, Ph.D., ont commencé à collaborer avec Guthrie, Andres Silva et d'autres membres du groupe Sacchettini. Ils ont commencé à traduire les résultats de laboratoire en un modèle de souris préclinique de la maladie de Menkes.

L'équipe s'est concentrée sur l'élaboration de procédures d'utilisation de l'élesclomol pour traiter Menkes et sur l'optimisation des stratégies de traitement pour trouver les bonnes doses.

« Ces expériences ont été difficiles et chronophages et ont nécessité des précautions particulières car nous travaillions avec des souris très malades, celles qui portaient le même type de mutation que les humains atteints de la maladie de Menkes grave », a déclaré Guthrie. « Ces souris ont montré des symptômes très similaires à ceux des bébés atteints de la maladie. Nous avions l'espoir que si nous pouvions traiter avec succès ces souris, nous pourrions traduire les découvertes aux nourrissons. »

Sacchettini a déclaré que la première étape était de surmonter les effets secondaires de l'utilisation d'un médicament contre le cancer pour traiter la maladie. La percée majeure est survenue lorsque leur groupe a trouvé une nouvelle façon de préparer le médicament.

« Nous avons constaté qu'en mélangeant l'élesclomol avec du cuivre dans une formulation spéciale, nous pouvions garder la nouvelle forme du médicament soluble avant son administration », a-t-il déclaré. « Avec cette approche, nous avons pu augmenter considérablement la survie des souris et, surtout, normaliser leur développement cérébral. »

Les collaborateurs de l'Université du Maryland, dirigée par Byung-Eun Kim, Ph.D., ont montré que l'élesclomol pouvait surmonter plus que de simples défauts du transporteur qui causent la maladie de Menkes. Le médicament ciblait également un deuxième transporteur de cuivre, impliqué dans le développement de troubles cardiaques et hépatiques hypertrophiques chez la souris et l'homme – ce qui indique que les applications thérapeutiques de l'élesclomol pourraient ne pas se limiter à la maladie de Menkes.

Le groupe de Gohil et Michael Petris, Ph.D., de l'Université du Missouri, ont montré que l'élesclomol escortait le cuivre vers différents tissus et le livrait à des enzymes utilisant du cuivre comme la cytochrome c oxydase dans les mitochondries.

Des résultats prometteurs

Grâce à ce mécanisme, l'élésclomol a empêché les lésions cérébrales et amélioré la survie des souris Menkes de 14 jours à plus de 200 jours.

Bien qu'il reste encore du travail à faire pour préparer le traitement des nourrissons atteints de la maladie de Menkes, Sacchettini et Gohil se disent confiants de pouvoir bientôt prolonger la survie et la qualité de vie des personnes nées avec cette maladie dévastatrice.

La source:

Texas A&M AgriLife Communications

Référence de la revue:

Guthrie, L.M., et al. (2020) Elesclomol soulage la pathologie de Menkes et la mortalité en escortant Cu aux cuproenzymes chez la souris. Science. doi.org/10.1126/science.aaz8899.

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