Une équipe internationale de chercheurs dirigée par le Lerner Research Institute de la Cleveland Clinic a effectué pour la première fois une caractérisation à grande échelle de variantes faux-sens de 1330 gènes associés à la maladie. Publié dans Actes de l'Académie nationale des sciences, l'étude identifie les caractéristiques associées aux variantes pathogènes et bénignes qui révèlent les effets des mutations au niveau moléculaire.
Notre étude constitue une ressource puissante pour la traduction de la génomique personnelle en diagnostics personnels et en médecine de précision, et peut faciliter l'interprétation des variantes, éclairer les expériences et aider à accélérer la découverte de médicaments personnalisés. «
Dennis Lal, Ph.D., personnel adjoint, médecine génomique, et auteur principal de l'étude
Des efforts récents de séquençage d'ADN à grande échelle ont détecté des millions de variantes faux-sens, où des erreurs dans le code ADN modifient la composition en acides aminés (élément constitutif moléculaire d'une protéine) des protéines. Certaines de ces variantes sont pathogènes, ce qui signifie qu'elles modifient la structure et la fonction d'une protéine d'une manière qui conduit à la maladie, tandis que d'autres sont bénignes sans impact sur la santé. La grande majorité, cependant, sont considérées comme des variantes d'importance incertaine car leurs effets restent inconnus.
Bien qu'il existe des méthodes de prédiction de la pathogénicité des variantes, elles ne permettent pas d'expliquer pourquoi certaines variantes sont plus ou moins susceptibles de provoquer des maladies que d'autres ou d'établir leur impact fonctionnel. De plus, des variantes pathogènes et bénignes peuvent coexister dans presque tous les gènes associés à une maladie. En tant que tel, une meilleure compréhension des différences mécanistes entre les variantes bénignes et pathogènes sera une prochaine étape cruciale dans le développement de nouvelles thérapies pour les troubles génétiques.
Considérant que la fonction d'une protéine est étroitement liée à sa structure tridimensionnelle, dans cette étude, l'équipe de recherche a identifié et comparé les caractéristiques protéiques des acides aminés affectés par des variantes faux-sens pathogènes par rapport à des variantes bénignes. Les caractéristiques qui sont plus fréquemment mutées dans les variantes pathogènes par rapport aux variantes bénignes (points chauds de mutation 3D) sont probablement cruciales pour la valeur des protéines et pourraient donc aider à expliquer les déterminants moléculaires de la pathogénicité.
En examinant 1330 gènes associés à la maladie, les chercheurs ont analysé un ensemble de 40 caractéristiques et ont constaté que 18 étaient significativement associés à des variantes pathogènes, 14 étaient significativement associés à des variantes bénignes et les huit autres n'avaient aucune association significative avec aucun type de variante.
« En considérant la variation génétique dans le contexte de l'organisation tridimensionnelle des protéines, nous présentons pour la première fois un atlas des propriétés moléculaires des mutations pathogènes qui aborde les différences entre les mutations bénignes et pathogènes », a déclaré Lal. « Cette étude s'est concentrée sur 1 330 gènes associés à des types rares de troubles génétiques, nous étendons donc actuellement notre projet pour examiner plus de gènes et des troubles plus bénins. » Les données de cette étude (y compris les valeurs P3DFiDAGS1330 et P3DFiProteinclass précalculées pour chaque échange possible d'acides aminés dans les protéines codées par 1330 gènes associés à la maladie, ainsi que la liste explicite des caractéristiques 3D du site modifié comme justification de l'indice) sont disponibles via le serveur web dédié MISCAST.
La source:
Référence du journal:
Iqbal, S., et coll. (2020) Une caractérisation complète des positions des acides aminés dans les structures protéiques révèle l'effet moléculaire des variantes faux-sens. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2002660117.
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