Les recherches en laboratoire et l’analyse des données épidémiologiques par Silvia Corvera, MD et Tiffany Moore Simas, MD, MPH, MEd et ses collègues montrent que de faibles niveaux d’une protéine couramment observés dans les tests de dépistage des troubles chromosomiques au cours du premier trimestre de la grossesse sont associés à remodelage du tissu adipeux, résistance au glucose et diabète sucré gestationnel chez la femme enceinte.
L’étude, publiée dans Médecine translationnelle scientifique, décrit un nouveau rôle pour la protéine plasmatique A associée à la grossesse, connue sous le nom de PAPPA, dans le diabète gestationnel, avec un potentiel traductionnel à la fois comme outil de diagnostic et comme cible thérapeutique.
Nous évaluons actuellement les femmes pour le diabète gestationnel entre 24 et 28 semaines de grossesse, il n’y a donc qu’une courte période pendant laquelle nous pouvons intervenir cliniquement. S’il y avait une possibilité d’intervenir plus tôt pendant la grossesse, nous avons une plus grande opportunité d’améliorer les résultats. «
Dr Moore Simas, président et professeur d’obstétrique et de gynécologie
Le Dr Corvera, titulaire de la Chaire de recherche sur le diabète et professeur de médecine moléculaire, a ajouté: «Le diabète gestationnel est un énorme problème de santé non seulement pour les mères, mais aussi pour les enfants, car nous savons que ces changements métaboliques peuvent être transmis à la génération suivante. . Les enfants nés de mères atteintes de diabète gestationnel courent un risque plus élevé de maladies métaboliques et de diabète de type 2 en vieillissant. «
Le diabète sucré gestationnel est l’une des complications les plus courantes de la grossesse, touchant jusqu’à 5 à 9 pour cent de toutes les grossesses aux États-Unis. Les femmes atteintes de diabète gestationnel sont incapables d’utiliser l’insuline efficacement. Le glucose s’accumule dans le sang au lieu d’être absorbé par les cellules, provoquant une hyperglycémie. Contrairement au diabète de type 1, qui survient lorsque le corps ne produit pas suffisamment d’insuline, le diabète gestationnel a pour effet que l’insuline est moins efficace pour éliminer le glucose du sang, une condition appelée résistance à l’insuline.
Les causes précises du diabète gestationnel ne sont pas claires. Cependant, environ la moitié des femmes atteintes de diabète gestationnel développent un diabète de type 2 dans les trois à cinq ans, ce qui suggère une sensibilité sous-jacente ou accrue. De plus, l’exposition à l’hyperglycémie est corrélée à d’autres troubles métaboliques, à l’obésité et aux troubles cardiométaboliques chez la progéniture.
Pendant la grossesse, la physiologie d’une femme change pour s’adapter aux besoins nutritionnels maternels et fœtaux, y compris une réduction de la sensibilité à l’insuline qui permet une meilleure disponibilité du glucose pour le fœtus. De même, une expansion et une accumulation saines de tissu adipeux sont un changement physiologique normal nécessaire pour maintenir des niveaux de nutriments appropriés pour la mère et le fœtus. Un tissu adipeux sain est également important pour le métabolisme et l’homéostasie du glucose. Il éloigne la graisse des autres organes, comme le cœur et le foie, où elle peut s’accumuler et provoquer des maladies.
Moore Simas, un OB / GYN pratiquant, a souvent vu ces changements physiologiques de première main. « Une des choses que vous remarquez lors de la réalisation d’une césarienne est que l’apparence des tissus adipeux varie considérablement d’une personne à l’autre », a déclaré Moore Simas. « Ce sont des différences observables dans le tissu adipeux interne autour des organes qui ne semblaient pas nécessairement correspondre au poids de la mère. »
Moore Simas a mentionné ces observations à Corvera, qui étudie les mécanismes moléculaires du tissu adipeux et du diabète. Les deux ont alors commencé à travailler ensemble pour essayer de démêler les changements moléculaires sous-jacents liés au tissu adipeux pendant la grossesse.
Pour identifier les facteurs contribuant aux différences entre les tissus adipeux sains et malsains chez les femmes enceintes, Corvera a effectué une série de criblages d’ARN sur le tissu adipeux de femmes enceintes après l’accouchement par césarienne, afin qu’ils puissent identifier les différences possibles dans l’expression des gènes. Elle a également réalisé des tests d’ARN sur le tissu adipeux de femmes non enceintes subissant une chirurgie bariatrique. Ces échantillons ont été comparés pour élucider les différences entre la croissance du tissu adipeux en réponse à la grossesse ou à la suralimentation.
« C’était l’occasion d’étudier comment les tissus adipeux diffèrent entre les femmes enceintes et obèses », a déclaré Corvera. « Y avait-il des différences qui pourraient nous aider à comprendre comment se développe un tissu adipeux sain par rapport à un tissu malsain? »
Parmi les résultats, il y avait la présence élevée de protéine 5 de liaison au facteur de croissance analogue à l’insuline (IGFBP5) dans les graisses des femmes enceintes. L’IGFBP5 piège une autre protéine, le facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1), qui est nécessaire à la prolifération cellulaire et à la croissance des tissus. Corvera et Moore Simas pensaient que les niveaux élevés d’IGFBP5 dans le tissu adipeux pourraient être liés à une protéine bien connue, PAPPA.
On sait depuis des années que les femmes enceintes produisent du PAPPA, qui ne circule normalement pas dans le sang. Cette protéine, fabriquée par le placenta, continue d’augmenter jusqu’à la fin de la grossesse et disparaît une fois le placenta délivré. Bien que de faibles niveaux de PAPPA aient été utilisés pour dépister le syndrome de Down et d’autres troubles chromosomiques, sa fonction biologique précise n’est pas bien comprise.
En travaillant sur des cellules humaines ainsi que sur des modèles de souris knock-out, qui n’expriment pas PAPPA, Corvera a découvert que la protéine PAPPA coupait l’IGFBP5. Ce clivage a permis à l’IGF-1 d’être libre d’agir sur les cellules du tissu adipeux et de rendre le tissu adipeux sain pendant la grossesse. Actif tout au long de la vie mais plus actif pendant la puberté, l’IGF-1 est normalement séquestré à moins qu’il ne se lie à une protéine de liaison au facteur de croissance de l’insuline. Une fois lié, il fonctionne en conjonction avec les hormones de croissance dans le développement de nouveaux tissus. C’est l’une des raisons pour lesquelles son niveau augmente pendant les poussées de croissance associées à la puberté.
Les niveaux de PAPPA sont normalement dépistés au cours du premier trimestre de la grossesse en raison de sa corrélation avec les troubles chromosomiques. La disponibilité de ces échantillons biologiques a permis à Moore Simas et à son équipe d’examiner les dossiers médicaux de 6 361 femmes enceintes pour analyser les niveaux de PAPPA au cours du premier trimestre et les comparer avec les niveaux de glycémie plus tard pendant la grossesse. Elle a constaté que des niveaux inférieurs de PAPPA étaient corrélés à une résistance accrue à l’insuline et au diabète gestationnel plus tard dans la grossesse.
Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle des niveaux accrus de PAPPA et d’IGFBP5 chez les femmes enceintes permettent à l’IGF-1 de fonctionner, de sorte que du tissu adipeux sain peut être produit. En revanche, des niveaux plus faibles de PAPPA, qui sont en corrélation avec une résistance excessive à l’insuline, ne favorisent pas la santé du tissu adipeux, entraînant une résistance excessive à l’insuline, une augmentation de la glycémie et un diabète gestationnel chez les femmes enceintes.
« C’est comme si le placenta disait au tissu adipeux quoi faire, par l’expression de PAPPA », a déclaré Corvera.
La prochaine étape pour Moore Simas et Corvera est d’enregistrer les niveaux de PAPPA et de glucose à différents moments de la grossesse pour identifier plus précisément comment et quand PAPPA déclenche des changements physiologiques pendant la grossesse. Ils aimeraient également voir si les taux de PAPPA peuvent être utilisés pour prédire les taux de glycémie, la résistance à l’insuline et le diabète gestationnel avant l’apparition des symptômes cliniques.
«Au-delà du potentiel diagnostique et thérapeutique de ces découvertes, il s’agit d’une nouvelle voie impliquée dans le diabète gestationnel que nous avons identifiée», a déclaré Moore Simas. « Il y a beaucoup plus à comprendre sur ce nouveau mécanisme et son fonctionnement. »
Corvera a déclaré: «Pendant la grossesse, la protéine PAPPA est importante pour le développement d’un tissu adipeux sain. Bien que de très grandes quantités de PAPPA soient produites par le placenta pendant la grossesse humaine, il est possible qu’elle joue un rôle en dehors de la grossesse, en petites quantités de PAPPA sont également fabriqués dans d’autres tissus. De cette manière, la protéine PAPPA et la voie de signalisation IGF-1 pourraient jouer un rôle dans le développement sain du tissu adipeux en dehors de la grossesse et être pertinentes pour d’autres maladies métaboliques. désireux d’explorer. «
La source:
École de médecine de l’Université du Massachusetts
Référence du journal:
Rojas-Rodriguez, R., et coll. (2020) Le remodelage du tissu adipeux médié par PAPPA atténue la résistance à l’insuline et protège contre le diabète gestationnel chez les souris et les humains. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.aay4145.