Des chercheurs aux États-Unis ont découvert que les anticorps protecteurs générés contre la souche d’origine du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) – l’agent responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) – protègent également contre les variantes virales.
Les anticorps monoclonaux dérivés des réserves de cellules B mémoire chez les individus en convalescence ont concouru pour se lier à la protéine de pointe de la souche SARS-CoV-2 originale et des souches variantes. La protéine de pointe est la principale structure de surface que le virus utilise pour se lier aux cellules hôtes et les infecter.
Duane Wesemann de la Harvard Medical School à Boston et ses collègues disent que l’étude cartographie un élément crucial de la réponse immunitaire à long terme à l’infection par le SRAS-CoV-2.
«Les résultats fournissent un atlas global du répertoire des cellules B mémoire spécifiques aux pics et illustrent les propriétés conférant de la robustesse contre les variantes émergentes du SARS-CoV-2», écrivent-ils.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Étude: Répertoire de cellules B mémoire pour la reconnaissance du pic de SARS-CoV-2 en évolution. Crédit d’image: NIAID
Sommaire
Comprendre la reconnaissance immunitaire des nouvelles variantes est crucial
Depuis le début de l’épidémie de COVID-19 à Wuhan, en Chine, fin décembre 2019, les chercheurs se sont précipités pour développer des vaccins contre l’agent causal SARS-CoV-2. Alors que plusieurs vaccins ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence en un temps record, de nouvelles variantes continuent d’apparaître, menaçant d’échapper aux réponses immunitaires.
«Nous devons comprendre la reconnaissance immunitaire du SRAS-CoV-2, en particulier tel qu’il est stocké dans la mémoire des cellules B, pour éclairer les exigences d’une large immunité protectrice», explique Wesemann et son équipe.
Les anticorps sont à la fois des molécules effectrices et le composant antigène-récepteur du récepteur des cellules B (BCR). Les BCR développent une liaison améliorée aux pathogènes grâce à l’hypermutation somatique du gène de l’immunoglobuline et à la sélection dans les centres germinaux du tissu lymphoïde. Cela conduit à la maturation de l’affinité des anticorps et à la génération à la fois de cellules plasmatiques sécrétant des anticorps et de cellules B mémoire.
Les anticorps diminuent avec le temps
La protéine de pointe est la principale cible des anticorps neutralisants après une infection par le SRAS-CoV-2 ou une vaccination. Les niveaux de ces anticorps diminuent avec le temps et peuvent perdre leur réactivité aux variantes émergentes.
Cependant, des études ont montré que les anticorps clonés à partir de cellules B mémoire ciblent le pic de manière redondante et unique, indiquant à la fois une reconnaissance coopérative et compétitive.
«Beaucoup de ces anticorps ont été identifiés et caractérisés; leurs positions dans la distribution de la reconnaissance coopérative pratique du pic de SRAS-CoV-2 dans le répertoire des cellules B de la mémoire humaine ne l’ont pas été », écrivent les chercheurs.
«De plus, la portée de la reconnaissance des cellules B mémoire induites par une souche de SRAS-CoV-2 vers des souches en évolution dans les principales régions épitopiques n’a pas encore été définie.»
Qu’ont fait les chercheurs?
L’équipe a testé 152 anticorps monoclonaux (mAbs) codés pour le récepteur des lymphocytes B mémoire provenant de plasma convalescent pour la liaison de la protéine de pointe SARS-CoV-2.
Les échantillons de sang utilisés avaient été prélevés sur 19 personnes qui avaient développé des symptômes du COVID-19 entre les 3rd Mars et 1st Avril 2020. Par conséquent, ces individus auraient généré des réponses immunitaires contre des souches virales qui circulaient bien avant que les variantes britanniques et sud-africaines ne soient signalées pour la première fois en décembre 2020.
«Cet ensemble de séquences BCR et des Acm correspondants représente ainsi des réponses à un virus infectieux relativement homogène et fournit un outil précieux pour examiner le degré auquel ces anticorps conservent la reconnaissance des variants émergents et pour étudier dans quelle mesure la perte du titre neutralisant est en corrélation avec la perte. d’une protection à plus long terme », déclarent Wesemann et ses collègues.
Des grappes de mAb ont été cartographiées sur la protéine de pointe en incluant des anticorps précédemment caractérisés, ainsi que de nouvelles structures déterminées par microscopie électronique cryogénique.
Qu’a trouvé l’étude?
L’équipe a identifié 7 groupes de compétition de mAb ciblés de manière récurrente contre des épitopes sur la protéine de pointe – trois groupes avec des épitopes sur le domaine de liaison au récepteur (RBD-1 à RBD-3), deux avec des épitopes sur le domaine N-terminal (NTD-1 et NTD-2), et deux avec des épitopes sur la sous-unité 2 (S2-1 et S2-2).
«Nous montrons que ces groupes représentent les principales empreintes d’anticorps pratiques, avec des anticorps rares en dehors d’eux», écrivent les chercheurs.
Les anticorps cartographiés à RBD-2 et NTD-1 étaient les neutralisants les plus puissants, tandis que ceux cartographiés à S2-1 présentaient la plus grande ampleur de reconnaissance à travers différentes souches.
Régions de contact AB. Régions de surface du trimère de protéine de pointe du SRAS-CoV-2 contacté par des anticorps dans quatre des sept groupes principaux, selon le schéma de couleurs illustré (tiré du schéma de couleurs de la figure 2), avec un Fab représentatif pour tous sauf RBD- 3. Le Fab C81C10 définit un épitope juste à l’extérieur de la marge de NTD-1, mais il n’entre en compétition avec aucun anticorps dans RBD-2. Le RBD-2 Fv montré est celui du C121 (PDB ID: 7K8X: Barnes et al, 2020), qui correspond le plus étroitement, parmi les nombreux anticorps RBD-2 publiés, à notre carte basse résolution pour C12A2. Gauche: vues perpendiculaires à et le long de l’axe triple de la conformation fermée, tout RBD-bas; à droite: vues similaires de la conformation one-RBDup. C121 (RBD-2) peut lier à la fois RBD vers le bas et RBD vers le haut; G32R7 (RBD-1) lie uniquement la conformation «up» du RBD. Les epitopes des plusieurs anticorps RBD-3 publiés sont partiellement occlus dans les conformations fermées et ouvertes de la RBD; aucun n’est présenté ici sous forme de dessins animés. Une caricature de la chaîne polypeptidique d’une seule sous-unité (rouge foncé) est représentée dans le contour de surface pour un trimère de pointe (gris).
Lorsque l’équipe a testé les anticorps contre les variants émergents du SRAS-CoV-2, les anticorps de l’un des RBD et de l’un des clusters NTD ont été significativement affectés, en particulier par la souche sud-africaine.
Les mutations présentes dans ces variants ont influencé différemment l’affinité de liaison des anticorps au sein d’un groupe de compétition, suggérant que la profondeur des mAbs autrement redondants confère une protection.
Quelles sont les implications de l’étude?
«Nos données suggèrent un mécanisme supplémentaire pour empêcher la fuite virale: des anticorps concurrents peuvent aider à conserver la reconnaissance d’un antigène en évolution rapide par leur sensibilité différentielle à des mutations spécifiques», explique Wesemann et l’équipe.
Les chercheurs affirment que la portée dynamique potentielle d’une reconnaissance de mAb par ailleurs redondante peut conférer un avantage sélectif aux mécanismes immunitaires qui produisent plusieurs anticorps concurrents contre des épitopes critiques, car ceux qui conservent une affinité adéquate peuvent ensuite se réactiver, se développer et potentiellement subir une maturation d’affinité supplémentaire.
«L’émergence de souches qui ont pu gagner un avantage sélectif en échappant à la neutralisation souligne l’importance de déterminer si le niveau d’affinité conservée pour la protéine de pointe par certains anticorps dans les grappes immunodominantes influence la protection contre les maladies cliniques», conclut l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies