Un schéma de cytokines qui prédit les résultats indésirables de COVID-19

La pandémie actuelle de COVID-19 a causé la maladie de plusieurs millions de personnes et des centaines de milliers de morts. Cependant, sans une compréhension claire de la façon dont ses effets fatals sont provoqués, il y a un manque de stratégies de gestion efficaces. Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression medRxiv* en mai 2020 rapporte la découverte d'un modèle prédictif de cytokines dans l'infection au COVID-19 qui pourrait guider la gestion clinique s'il était validé.

Novel Coronavirus SARS-CoV-2: Cette image au microscope électronique à balayage montre le SARS-CoV-2 (objets en or ronds) émergeant de la surface des cellules cultivées en laboratoire. Crédits: NIAID-RML

SARS-CoV-2 – Micrographie électronique à transmission de particules de virus SARS-CoV-2, isolée d'un patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID

Inflammation incontrôlée et COVID-19

De nombreux scientifiques pensent que le taux de mortalité élevé de l'épidémie de COVID-19 est dû à une combinaison de lésions virales directes et de libération incontrôlée de cytokines inflammatoires qui aggravent les lésions tissulaires. Ce type de tempête de cytokines n'est cependant pas unique à COVID-19. En fait, il est similaire au syndrome de libération de cytokines (CRS) observé avec la thérapie cellulaire CAR-T chez les patients cancéreux.

Une cytokine qui serait impliquée dans le SRC est l'IL-6, basée sur l'utilisation du tocilizumab qui a été largement utilisé pour traiter ces patients. Cela a été étendu récemment aux patients COVID-19 également, mais avec un succès qualifié seulement.

Une autre cytokine qui est plus élevée dans le SRC est le TNF-alpha, qui amplifie les voies de réponse inflammatoire. Les médicaments qui inhibent le TNF-alpha sont actuellement utilisés dans plus de dix maladies auto-immunes.

L'IL-1 est un autre produit chimique pro-inflammatoire actif, et son bloqueur est utilisé pour la gestion de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres conditions auto-inflammatoires avec des effets favorables soutenus. L'IL-8 joue également un rôle important dans le recrutement et l'activation des neutrophiles pendant l'inflammation.

Compte tenu de ces résultats, de nombreux médicaments immunomodulateurs possibles ont commencé à être utilisés dans les essais cliniques et pour une utilisation hors AMM dans COVID-19. Cependant, ils ont des effets secondaires importants, ce qui nécessite une étude approfondie pour trouver des biomarqueurs qui indiqueront aux médecins quand utiliser ces médicaments au maximum.

Identifier les cytokines qui prédisent la gravité du COVID-19: l'étude

La présente étude visait à découvrir comment et quelles cytokines inflammatoires pourraient aider à prédire l'évolution et l'issue de la maladie dans COVID-19. Les chercheurs ont limité leur champ à seulement quatre cytokines, comme mentionné ci-dessus – IL-6, IL-8, TNF-α et IL-1β. Les chercheurs ont testé des médicaments cliniquement disponibles pour contrer les quatre cytokines pathogènes, en utilisant la plate-forme microfluidique ELLA pour les mesurer en 3 heures.

L'étude a inclus plus de 1 480 patients suspects (167) ou confirmés (1 257) COVID-19, dans les hôpitaux de Mount Sinai, qui ont été suivis de l'admission au congé ou au décès. À l'admission, tous les patients ont fait vérifier leur sang pour les niveaux de ces quatre cytokines. Ceux-ci ont ensuite été corrélés avec la gravité de la maladie, par les résultats cliniques et de laboratoire, et les résultats pour le patient.

Dans l'ensemble, les patients COVID-19 avaient des niveaux plus élevés d'IL-6, IL-8 et TNF-α que les témoins sains ou ceux sous thérapie cellulaire CAR-T mais sans SRC. La plupart des patients COVID-19 avaient des niveaux élevés de cytokines compatibles avec une tempête de cytokines, mais il est intéressant de noter que la concentration de chacune des cytokines n'était pas bien corrélée avec celles des autres. L'IL-6 a montré la fluctuation la plus importante et l'IL-1β, la plus faible, en effet, à la limite inférieure de détection.

Chez les hommes, les niveaux d'IL-6 étaient plus élevés que chez les femmes. Avec les trois premières cytokines, les niveaux ont augmenté avec l'âge, mais pas avec l'indice de masse corporelle. Cependant, la prévalence de l'obésité dans ce groupe était plus élevée. Les niveaux d'IL-1 β et TNF-α étaient significativement plus élevés chez les Hispaniques que chez les Noirs.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) était liée à l'IL-8 et au TNF-α. Aucune autre maladie n'a montré d'association significative. Seuls l'âge et l'IRC étaient liés à un risque accru de mortalité par COVID-19. À lui seul, la première mesure de chaque cytokine était capable de prédire la survie globale.

Après ajustement pour les facteurs démographiques et d'autres maladies, tous sauf IL-1 β sont restés significatifs. Ainsi, les patients âgés de plus de 70 ans avaient une survie 45% inférieure à celle des 50-70 ans, et 76% inférieure à celle des moins de 50 ans. Une IL-6 élevée a prédit une augmentation de 227% des chances de décès, et le TNF-α a réduit les chances de survie de 150%.

Des cytokines pour prédire les patients à haut risque

Les chercheurs ont trouvé de fortes corrélations entre les quatre cytokines et les marqueurs de laboratoire connus de l'inflammation, ainsi qu'avec la fièvre dans le cas de l'IL-6 et de l'IL-1 β. De plus, l'échelle de gravité clinique était également étroitement corrélée avec l'IL-6 et l'IL-8, qui restaient des prédicteurs indépendants de la gravité de la maladie. Le TNF-α a augmenté avec des dommages aux organes terminaux.

Cytokines et protocoles de traitement

À partir d'un plus petit sous-ensemble de 244 patients ayant subi des mesures répétées de cytokines, les chercheurs ont testé l'effet de divers traitements sur les niveaux de cytokines. Ils ont constaté que le traitement par le tocilizumab, un bloqueur des récepteurs de l'IL-6, utilisé chez certains patients atteints d'insuffisance respiratoire progressive et d'inflammation systémique, avec des niveaux élevés d'IL-6, entraînait une augmentation transitoire de cette cytokine seule, tandis que le TNF-α diminuait lentement.

Les stéroïdes et le remdesivir ont provoqué une baisse rapide et lente de l'IL-6 mais pas du TNF-α au fil du temps, respectivement. Aucune tendance claire n'a été observée avec d'autres médicaments.

Regroupement non supervisé des mesures de laboratoire dans un sous-ensemble de 1069 patients avec suffisamment d'informations disponibles. Sur l'axe y sont les valeurs vitales et de laboratoire après la notation z, et sur l'axe x sont les patients individuels, en utilisant des mesures mesurées à partir du point temporel correspondant au premier test de cytokine ELLA. Les barres grises sur le côté du graphique indiquent des groupes de patients ou d'analytes, où les cytokines se regroupent avec des mesures de gravité connues, telles que LDH, CRP, ferritine, D-dimère, mais également un nombre élevé de neutrophiles, de plaquettes et de globules blancs. Les annotations montrent les patients décédés en orange et le score de gravité maximal atteint dans les tons gris. B. Matrice de similarité des patients basée sur les analytes et les mesures, montrant deux grappes principales, avec un enrichissement chez les patients décédés et présentant un COVID-19 plus sévère en haut à gauche. C. Matrice de similarité des cytokines, des mesures de laboratoire et des signes vitaux, montrant le co-cluster IL-6, IL-8 et IL-1b avec des marqueurs inflammatoires connus tels que LDH, CRP, ferritine et D-dimère, tandis que les coclusters TNF-a avec des marqueurs de lésions organiques.

Regroupement non supervisé des mesures de laboratoire dans un sous-ensemble de 1069 patients avec suffisamment d'informations disponibles. Sur l'axe des y sont les valeurs vitales et de laboratoire après la notation z, et sur l'axe des x sont des patients individuels, en utilisant des mesures mesurées à partir du point temporel correspondant au premier test de cytokine ELLA. Les barres grises sur le côté du graphique indiquent des groupes de patients ou d'analytes, où les cytokines se regroupent avec des mesures de gravité connues, telles que LDH, CRP, ferritine, D-dimère, mais également un nombre élevé de neutrophiles, de plaquettes et de globules blancs. Les annotations montrent les patients décédés en orange et le score de gravité maximal atteint dans les tons gris. B. Matrice de similarité des patients basée sur les analytes et les mesures, montrant deux grappes principales, avec un enrichissement chez les patients décédés et présentant un COVID-19 plus sévère en haut à gauche. C. Matrice de similarité des cytokines, des mesures de laboratoire et des signes vitaux, montrant l'IL-6, l'IL-8 et l'IL-1b co-regroupant avec des marqueurs inflammatoires connus tels que LDH, CRP, ferritine et D-dimère, tandis que TNF-a coclusters avec des marqueurs de dommages aux organes.

Implications

L'étude montre que la survie au COVID-19 provoque des niveaux élevés des quatre cytokines lors de la présentation. L'IL-6 est l'un des indicateurs de survie les plus puissants, plus que les marqueurs inflammatoires actuellement utilisés comme le CRP ou le D-dimère. Il peut être utilisé avec des marqueurs de lésions des organes terminaux et l'état de ventilation pour prédire la survie et les maladies graves.

Le TNF-α prédit également une maladie très grave ou la mort même lorsqu'il est ajusté pour une foule d'autres facteurs de risque et pour les niveaux d'IL-6.

L'étude montre également que la réponse des cytokines dans COVID-19 est différente de celle observée dans la septicémie et la thérapie cellulaire CAR-T, avec une réponse des cytokines non coordonnée et soutenue. Cela pourrait indiquer la possibilité d'utiliser des traitements anti-cytokines spécifiques pour atténuer la gravité de la maladie. Des recherches supplémentaires doivent être menées pour savoir quelles thérapies sont utiles et à quel moment.

En résumé, les chercheurs ont constaté que lorsque l'IL-6 et le TNF-α sont élevés au moment de l'admission, le patient est susceptible d'avoir une maladie grave et une survie réduite, indépendamment de l'utilisation d'autres résultats cliniques et de laboratoire. Les chercheurs disent avec audace: «Ces résultats suggèrent que le profilage des cytokines multiplex devrait être utilisé pour stratifier les patients et guider l'allocation des ressources et les études interventionnelles prospectives.»

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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