Les enchevêtrements de protéines tau mal repliées dans le cerveau sont étroitement associés à la perte de mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Pour que cette pathologie tau se propage, la protéine doit interagir avec l'héparane sulfate, une molécule de sucre trouvée à la surface des neurones.
Armé de preuves qu'un site spécifique -; connu sous le nom de groupe 3-O-sulfate -; sur le sulfate d'héparane est essentiel au transfert, un programme de recherche financé par l'Institut national du vieillissement du NIH examine les interactions entre le sulfate d'héparane et le tau, détermine comment le tau mal replié se propage dans le cerveau et développe des stratégies pour le bloquer.
Comprendre comment la tau se déplace de cellule en cellule nous donnera un objectif clair pour la recherche et le développement de médicaments. Nos recherches antérieures ont montré que le groupe 3-O-sulfate sur l'héparane sulfate facilite la propagation de la pathologie tau, mais nous avons besoin d'une caractérisation plus poussée de l'interaction tau-héparane sulfate au niveau moléculaire et de preuves provenant de modèles animaux et de tissus humains. «
Chunyu Wang, professeur de sciences biologiques, Rensselaer Polytechnic Institute et membre du Rensselaer Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies
Wang et son équipe, qui comprend l'expert en glycobiologie de Rensselaer Robert Linhardt, ont reçu une subvention de 2,6 millions de dollars sur quatre ans pour poursuivre un programme de recherche examinant les interactions tau-glycane au niveau moléculaire, cellulaire et de l'organisme entier.
« Il existe une forte corrélation entre la propagation du tau mal replié et la progression de la maladie d'Alzheimer, et ici nous avons un point prometteur d'intervention thérapeutique potentielle si nous acquérons une solide compréhension fondamentale de cette interaction », a déclaré Curt Breneman, doyen du Rensselaer École des sciences. « C'est une approche élégante et une recherche prometteuse. »
Tau est une protéine abondante dans les neurones. Contrairement à la plupart des protéines, la tau est flexible et dynamique, ce qui lui permet d'interagir avec de nombreuses protéines du neurone et de remplir de multiples fonctions.
Dans les neurones, la fonction la plus importante des protéines tau normales -; dont il existe en fait six variantes -; consiste à construire la version cellulaire d'une autoroute intracellulaire en regroupant des microtubules dans des chaussées pour transporter toutes sortes de produits cellulaires, tels que des vésicules transportant des neurotransmetteurs. Mais si elles sont mal repliées, les protéines tau s'agglutinent à l'intérieur des neurones, formant des enchevêtrements neurofibrillaires qui finissent par tuer les neurones.
La présence d'enchevêtrements neurofibrillaires à l'intérieur du cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer est étroitement corrélée à la perte de mémoire, et l'étendue des enchevêtrements neurofibrillaires est utilisée pour déterminer le stade de la maladie.
Plus pernicieusement, le tau mal replié se propage comme un prion, une forme de maladie infectieuse qui se propage sans virus ni pathogène bactérien. Une fois que le tau mal replié apparaît à l'intérieur du cerveau, il se propage progressivement à travers les connexions neuronales.
Pour se déplacer entre les neurones, le premier neurone sécrète du tau dans une synapse, où il se lie au sulfate d'héparane à la surface du neurone receveur, qui médie l'absorption de tau dans le neurone receveur. Cependant, la manière dont le tau et le sulfate d'héparane interagissent entre eux n'est pas bien comprise à plusieurs niveaux.
Dans une recherche publiée l'année dernière dans Angewandte Chemie, une équipe qui comprenait Wang et Linhardt a montré que le groupe 3-O-sulfate sur les anneaux de sucre du sulfate d'héparane joue un rôle essentiel dans le déplacement des protéines tau d'un neurone à un autre. La présence de groupes sulfate en position 3-O- est rare par rapport à d'autres sites sur le cycle sucre, et selon l'article, tau n'est que la septième protéine connue qui reconnaît la 3-O-sulfatation pour la liaison. Mais leurs recherches, utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, la spectroscopie de résonance plasmonique de surface, le réseau de glycanes et les cultures cellulaires, ont montré que la 3-O-sulfatation du sulfate d'héparane améliore la liaison de tau, et que la liaison et l'absorption cellulaire peuvent être réduites avec des changements spécifiques en réduire le niveau de sulfatation 3-O sur héparane sulfate.
«Bien que la 3-O-sulfatation soit très rare, elle est importante pour la fonction biologique», a déclaré Wang. « C'est quelque chose que nous avons découvert à la fin de l'année dernière et ce travail constitue la base d'une nouvelle étude mécaniste et de la découverte de médicaments. Par exemple, les enzymes qui effectuent la 3-O-sulfatation peuvent être ciblées dans la découverte de médicaments contre la maladie d'Alzheimer. »
Au niveau moléculaire, les chercheurs étudieront les interactions entre le tau purifié et le sulfate d'héparane, générant des images 3D de la façon dont les deux molécules interagissent. Au niveau cellulaire, ils utiliseront le tau marqué fluorescent et observeront comment il est absorbé dans les neurones et les effets des candidats médicaments. Et les souris génétiquement modifiées pour produire du sulfate d'héparane sans sulfatation 3-O leur permettront de tester si et comment la pathologie tau peut se propager en l'absence du groupe sulfate 3-O.
Wang et Linhardt sont rejoints dans les recherches par Jian Liu de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et Lianchun Wang de l'Université de Floride du Sud.
La source:
Institut polytechnique Rensselaer