Des chercheurs aux États-Unis ont montré que le ciblage du domaine N-terminal (NTD) de la protéine de pointe virale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) pourrait permettre une large neutralisation des variantes préoccupantes.
Le virus SARS-CoV-2 est l’agent responsable de la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), et la protéine de pointe est la principale structure que le virus utilise pour se lier aux cellules hôtes et les infecter. Ce pic est la cible principale des anticorps neutralisants après une infection par le SRAS-CoV-2 et, par conséquent, l’objectif de la plupart des approches de conception de vaccins.
L’équipe – de la Icahn School of Medicine au Mount Sinai à New York et de la Washington University School of Medicine au Missouri – affirme que les résultats pourraient éclairer la conception de vaccins de prochaine génération qui protégeront à la fois contre le SRAS-CoV-2 actuellement en circulation et le nouveau SRAS-CoV-2. variantes préoccupantes.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Les chercheurs tentent de mieux comprendre les réponses immunitaires induites par le vaccin
Alors que des vaccins COVID-19 sûrs et efficaces sont développés et déployés en un temps record, les chercheurs essaient de toute urgence de mieux comprendre les réponses immunitaires induites par les vaccins, les épitopes largement neutralisants qui sont ciblés et l’efficacité de ces épitopes contre les nouveaux épitopes et potentiellement plus variantes virales transmissibles.
Comprendre l’immunodominance de la protéine de pointe au niveau structurel aiderait à identifier les exigences pour des réponses d’anticorps plus larges contre le SRAS-CoV-2 et informerait le développement de vaccins de prochaine génération.
La glycoprotéine de pointe virale médie le processus d’infection lorsque son domaine de liaison au récepteur (RBD) se fixe à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 du récepteur de la cellule hôte (ACE2).
Les réponses des anticorps à la protéine de pointe dans le sérum, le compartiment des cellules B mémoire et les surfaces muqueuses ont déjà été bien caractérisées en termes de cinétique, de spécificité de liaison et de puissance de neutralisation.
« Les titres d’anticorps sériques de pointe anti-SRAS-CoV-2 après une infection naturelle sont variables, peuvent diminuer dans une certaine mesure au fil du temps et avoir une activité de neutralisation sous-optimale contre des variantes virales plus récentes, bien qu’elles soient protectrices », écrit Goran Bajic et ses collègues.
Qu’ont fait les chercheurs ?
Les anticorps dérivés des cellules B mémoire ciblent à la fois des épitopes uniques et chevauchants qui contribuent à la couverture épitopique polyclonale de la protéine de pointe et préservent la liaison aux variantes virales préoccupantes.
Bajic et ses collègues ont étudié les premiers événements impliqués dans l’activation des cellules B après la vaccination COVID-19 pour profiler structurellement de nouveaux épitopes d’anticorps.
L’équipe avait auparavant isolé et caractérisé les anticorps dérivés du plasmablaste de receveurs du vaccin Pfizer-BioNTech BNT162b231.
Les chercheurs ont observé que les réponses globales des anticorps neutralisants étaient dirigées non seulement vers le pic RBD mais également vers le NTD, suggérant une co-dominance de ces deux domaines.
« Étant donné que la MTN apparaît comme un élément important des réponses induites par le vaccin, nous voulions approfondir notre compréhension des épitopes neutralisants dans cette région du pic du SRAS-CoV-2, pour laquelle seules des informations structurelles limitées sont actuellement disponibles », écrit Bajic et ses collègues.
Les chercheurs se sont donc concentrés sur un vacciné qui avait développé une forte réponse d’anticorps neutralisants au pic NTD.
L’analyse de la réponse plasmablastique de ce participant a conduit à l’identification d’un anticorps monoclonal neutralisant (mAb) appelé PVI.V6-14 qui avait des chaînes lourdes et légères sans hypermutation somatique.
PVI.V6-14 mAb reconnaît un nouvel épitope sur la NTD à pointes SARS-CoV-2. Reconstruction cryo-EM du trimère à pointes SARS-CoV-2 (gris, glycanes en vert) avec PVI.V6-14 Fab (chaîne lourde en violet, chaîne légère en rose) lié à la MTN, avec deux vues pivotées à 45 degrés . Deux Fab sont liés, deux RBD sont dans la conformation « down ». (c) Carte affinée de mise au point de PVI.V6-14 liée à la MTN à une résolution nominale de 3,2 Å, avec HCDR3 inséré dans la poche hydrophobe de la MTN. (d) Modèle atomique intégré à la carte cryo-EM du complexe PVI.V6-14:NTD. (ef) Les détails des interactions intermoléculaires entre PVI.V6-14 et la NTD sont dominés par la boucle HCDR3. Les résidus d’acides aminés interagissant avec les MTN sont indiqués en or avec les étiquettes de numéro de résidus soulignées.
Qu’est-ce que l’étude actuelle a trouvé?
Maintenant, en utilisant la cryomicroscopie électronique à particule unique, les chercheurs ont déterminé la structure à haute résolution de ce mAb en complexe avec la protéine de pointe SARS-CoV-2.
Cela a révélé que PVI.V6-14 cible un épitope neutralisant précédemment non caractérisé du côté de la MTN.
L’équipe a découvert que le PVI.V6-14 stabilisait la MTN en insérant sa boucle de la région 3 déterminant la complémentarité lourde (HCDR3) dans une poche hydrophobe qui a déjà été montrée pour lier le métabolite de l’hème, la biliverdine.
« Nous avons découvert que l’AcM PVI.V6-14 appartient à une classe d’anticorps encore non décrite qui se lient dans une cavité hydrophobe précédemment identifiée pour se lier à la biliverdine », déclarent les chercheurs.
Les données de liaison fonctionnelle et de neutralisation ont montré que le PVI.V6-14 entre directement en compétition avec la biliverdine. De plus, en raison de la nature conservée de l’épitope, l’AcM maintient la liaison aux variantes préoccupantes B.1.1.7 (alpha) et B.1.351 (bêta) du SARS-CoV-2.
Les résultats pourraient ouvrir la voie à des thérapies combinées par anticorps et à des vaccins de nouvelle génération
L’équipe affirme que l’étude soutient le développement d’un cocktail d’anticorps combinés qui cible à la fois le RBD et le NTD.
« Notre étude illustre la faisabilité de cibler les MTN pour atteindre une large neutralisation contre les variantes du SRAS-CoV-2 », écrit Bajic et ses collègues.
« Cibler les MTN offre une alternative à la conception d’immunogènes de vaccins centrés sur le RBD et ouvre la voie à des vaccins de nouvelle génération qui ciblent les MTN en plus de RBD et potentiellement à des anticorps thérapeutiques qui combinent à la fois des mAb neutralisants ciblant RBD et NTD », concluent-ils. .
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
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