Un rapport récent publié dans Médecine translationnelle scientifique par Sophie Paczesny, chercheuse au MUSC Hollings Cancer Center, MD, Ph.D., met en lumière les biomarqueurs des cellules immunitaires qui peuvent révéler les patients les plus à risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), une maladie potentiellement mortelle qui peut survenir après transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour le traitement de cancers liquides tels que la leucémie.
La GCSH allogénique reste le seul traitement validé pour guérir la leucémie. Dans la GCSH, les cellules appariées aux donneurs sont perfusées dans la circulation sanguine des patients malades et finissent par voyager vers la moelle osseuse. Certaines de ces cellules sont des cellules immunitaires, qui aident à éliminer les cellules leucémiques résiduelles non tuées par la chimiothérapie. Pourtant, malgré l'appariement minutieux donneur-receveur et l'utilisation de thérapies immunosuppressives après la transplantation, certaines cellules immunitaires du donneur peuvent commencer à attaquer les tissus du patient, ce que l'on appelle la maladie du greffon contre l'hôte. «
Sophie Paczesny, présidente du département de microbiologie et d'immunologie MUSC
La GVHD affecte jusqu'à 50% des patients recevant une GCSH et peut se manifester dans plusieurs organes. Environ un tiers des personnes atteintes de GVHD éprouvent des effets localisés dans le tractus gastro-intestinal (GI-GVHD), qui comporte le risque le plus élevé de décès.
Paczesny a décrit le phénomène plus en détail. « Pour les patients atteints de leucémie, vous fournissez des cellules de donneur qui ont une signature biologique ou antigène différente de celle du receveur. C'est ainsi que ces cellules immunitaires reconnaissent la leucémie et la détruisent. Cependant, ces antigènes sont également présents dans les tissus normaux. , en particulier dans les zones du corps avec le plus de microbiote, comme l'intestin. C'est donc là que les cellules immunitaires des donneurs attaquent et où les symptômes sont les plus difficiles à traiter. «
Une histoire de biomarqueurs
Les cellules souches dérivées de la moelle osseuse sont appelées multipotentes, ce qui signifie qu'elles peuvent mûrir en de nombreux types de cellules. Cela comprend les globules rouges et blancs ainsi que d'autres types de cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques et les cellules T qui sont responsables de l'équilibre entre l'immunité et la tolérance.
Les cellules dendritiques échangent des messages avec les cellules T en affichant de courtes chaînes protéiques à la surface des cellules, appelées antigènes. Les cellules T, qui s'activent lorsqu'elles reconnaissent des antigènes «non-soi», jouent alors un rôle clé dans le déclenchement des autres systèmes de défense du corps contre les envahisseurs étrangers qui peuvent inclure des cellules transplantées d'un hôte différent.
Des travaux antérieurs du laboratoire Paczesny ont montré que les voies de signalisation des cellules immunitaires dans la GI-GVHD augmentaient le nombre de cellules T pathogènes «super activées» (cellules Th17) dans le sang de ces patients. La présence de ces lymphocytes T agressifs était en corrélation avec une survie plus faible par rapport aux patients dépourvus de GVHD ou à ceux présentant des formes moins sévères de GVHD dans la peau. Ces cellules étaient également uniques dans leur capacité à être induites par un récepteur de signalisation des lymphocytes T appelé ICOS, abréviation de «co-stimulateur inductible des lymphocytes T».
« Cela a commencé comme une histoire de biomarqueurs », a déclaré Paczesny. «Nous essayions de comprendre d'où provenait l'activation de ces cellules T. Quelle était la cellule présentant l'antigène? Si vous avez des marqueurs de signalisation ICOS du côté des cellules T, il devrait y avoir un ligand ICOS quelque part sur l'antigène présentant cellule dans cette même cohorte de patients. «
Étant donné que le ligand ICOS est situé à la surface des cellules présentatrices d'antigène, telles que les cellules dendritiques, il peut facilement être détecté à l'aide de technologies existantes telles que la cytométrie en flux, qui peuvent rechercher ces marqueurs externes sur les cellules du sang. De cette manière, les personnes qui développent activement des symptômes de GI-GVHD après une GCSH pourraient potentiellement être signalées.
Le groupe de Paczesny a montré que les niveaux de cellules dendritiques (spécifiquement une population connue sous le nom de cellules dendritiques plasmacytoïdes) exprimant le ligand ICOS étaient augmentés chez les patients atteints de GI-GVHD par rapport aux témoins. De manière critique, les patients avec des niveaux élevés de ces cellules avaient des résultats de survie à trois ans significativement inférieurs par rapport à ceux avec de faibles niveaux.
Djamilatou Adom, Ph.D., stagiaire postdoctorale travaillant avec Paczesny, a exploré plus en détail le rôle de la signalisation ICOS dans GI-GVHD à l'aide de souris. Premièrement, ils ont montré que l'élimination génétique de la production de ligand ICOS dans les cellules de moelle osseuse de souris donneuse avant de les transplanter dans des souris receveuses protégeait les souris receveuses de la mort liée à la GVHD. En outre, en utilisant des souris «humanisées» avec un système immunitaire non fonctionnel, les chercheurs ont découvert que la transplantation de cellules dendritiques plasmacytoïdes exprimant le ligand ICOS humain dans ces souris (dont la moelle osseuse avait été détruite par rayonnement) conduisait à une GVHD avec des niveaux accrus de cellules Th17 dans le intestins.
L'implication des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la GVHD était une découverte intéressante, a déclaré Paczesny. « Si ces cellules ne sont pas stimulées, elles sont généralement considérées comme plus tolérogènes. En d’autres termes, ce sont les bons. Elles diminuent la gravité de la GVHD. Cependant, si elles deviennent activatrices des lymphocytes T – par exemple, le ligand ICOS est l’un des les facteurs qui les activeront en se liant à ICOS – ils deviennent alors plus toxiques et pourraient conduire le développement de la GVHD. Ce point a déjà été controversé sur le terrain; cependant, les études antérieures n'ont examiné que le nombre total de cellules dendritiques plasmacytoïdes chez ces patients , pas l'état d'activation de ces cellules. «
Une nouvelle cible médicamenteuse dans la GVHD
Ensuite, Paczesny a exploré si le ciblage de la signalisation ICOSL-ICOS de cellule à cellule pouvait empêcher GI-GVHD. L'activation classique des lymphocytes T est induite par la voie de co-stimulation CD28 / B7, de concert avec la reconnaissance d'antigènes étrangers par le récepteur des lymphocytes T. La voie CD28 / B7 peut être perturbée par les médicaments actuellement approuvés abatacept et bélatacept (Figure 1). Cependant, grâce à des mécanismes qui ne sont pas encore bien compris, les cellules immunitaires peuvent échapper au blocage de la voie CD28 / B7 en redirigeant ou en renforçant leur activation par des voies de costimulation alternatives comme ICOS / ICOSL.
En collaboration avec des chercheurs d'Alpine Immune Sciences à Seattle, Washington, l'équipe de Paczesny a découvert que l'administration à des souris du candidat médicament ALPN-101, une molécule de fusion Fc humaine recombinante qui se lie et bloque à la fois ICOS et CD28 sur les cellules T, conférait une protection complète contre GVHD tout en préservant les effets anti-tumoraux de la greffe. Il a également mieux performé que les médicaments ciblant individuellement les voies CD28 (bélatacept) ou ICOS.
« C'est la première fois que je vois un médicament fonctionner comme traitement de la GVHD qui préserve également l'activité anti-leucémique de la GCSH. C'est nouveau », a expliqué Paczesny. «Ce qui est également intéressant, c'est que le médicament était efficace lorsque nous l'avons administré tôt, directement après la transplantation, et également lorsque nous l'avons administré comme traitement ultérieur, après que la maladie se soit déjà développée. Ceci est important car la plupart du temps, les symptômes de la GVHD apparaissent beaucoup plus tard, et c'est là que nous devons intervenir. «
Les essais cliniques avec ALPN-101 ont commencé et Paczesny espère que sa recherche sur les biomarqueurs, qui a été soutenue par plus de 1,5 million de dollars de financement de l'Institut national du cancer, ouvrira des portes pour le traitement de la GVHD et d'autres maladies immunitaires telles que le lupus .
«Le nombre de transplantations a récemment augmenté considérablement parce que les cliniciens ont amélioré leur technique de GCSH et élargi ses applications. Il y a maintenant également plus de demande pour l'atténuation des réponses allogéniques et plus de besoins parce que les thérapies cellulaires avec des donneurs tiers sont également en expansion . Par conséquent, la GVHD continuera d'être un problème. Mais maintenant, nous avons un biomarqueur qui, lorsqu'il est élevé, nous aidera à savoir quand commencer un traitement spécifiquement ciblé. «
La source:
Université médicale de Caroline du Sud
Référence du journal:
Adom, D., et coll. (2020) ICOSL+ cellules dendritiques plasmacytoïdes comme inducteurs de la maladie du greffon contre l'hôte, répondant à un double antagoniste ICOS / CD28. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.aay4799.