Un médicament largement utilisé pour traiter les infections fongiques a amélioré les biomarqueurs clés dans les cultures de tissus pulmonaires ainsi que dans le nez des patients atteints de fibrose kystique, a révélé une étude clinique menée par des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign et de l’Université de l’Iowa.
La fibrose kystique est causée par un canal ionique manquant ou défectueux dans la muqueuse des poumons, appelé CFTR. Cela rend les patients vulnérables aux infections pulmonaires. Les traitements appelés modulateurs peuvent aider certains patients, mais pas tous, en fonction du type de mutation génétique à l’origine des symptômes.
Les patients qui ont participé à l’étude clinique faisaient partie des 10% de patients qui ne peuvent pas répondre aux traitements modulateurs, ce qui suggère que le médicament antifongique, l’amphotéricine B, pourrait bénéficier à tous les patients, quelle que soit leur mutation, a déclaré le chef de l’étude, le Dr Martin D.Burke. Burke est professeur de chimie à l’Illinois et doyen associé pour la recherche au Carle Illinois College of Medicine, ainsi que médecin. L’étude a été publiée dans le Journal de la fibrose kystique.
Dans des travaux antérieurs, le groupe de Burke a démontré que l’amphotéricine forme des canaux ioniques dans les membranes cellulaires qui fonctionnent de manière similaire à la protéine manquante, agissant comme une prothèse à l’échelle moléculaire pour restaurer la fonction au niveau cellulaire.
« Il s’agit de la première étude clinique », a déclaré Burke. «Nous avons un long chemin à parcourir, mais cela a renforcé notre optimisme quant à l’idée qu’une approche de prothèse moléculaire pourrait fournir une nouvelle façon de traiter toutes les personnes atteintes de fibrose kystique, y compris celles qui ne peuvent pas bénéficier des modulateurs. Le mécanisme devrait fonctionner de la même manière pour tout le monde, indépendamment de la mutation. «
Dans la nouvelle étude, le groupe de Burke, en collaboration avec le Dr Michael J. Welsh de l’Iowa, a testé le médicament dans des cultures de tissus pulmonaires de patients atteints de fibrose kystique. Ils ont confirmé que le médicament augmentait la sécrétion d’ions dans les cultures. Ensuite, dans des expériences conçues pour reproduire les premières études cliniques des médicaments modulateurs, ils l’ont testé sur le nez des patients.
Les patients atteints de fibrose kystique n’ont pas le canal CFTR dans les cellules des voies respiratoires de leur nez ainsi que dans leurs poumons, donc tester le médicament dans le nez est la première étape pour démontrer qu’il pourrait être efficace dans le reste des voies respiratoires, Burke m’a dit.
Les chercheurs ont évalué si le médicament augmentait le flux d’ions dans les cellules nasales en mesurant un biomarqueur appelé différence de potentiel nasal. Dans l’étude, la forme nasale de l’amphotéricine B a changé la différence de potentiel nasal d’une manière qui suggérait que l’amphotéricine effectuait le travail des canaux CFTR manquants.
«Bien que l’amphotéricine B soit un substitut imparfait de la protéine CFTR, ces résultats fournissent la première preuve que les canaux ioniques à petites molécules peuvent avoir un impact sur la physiologie des personnes atteintes de fibrose kystique», a déclaré Rajeev Chorghade, le premier auteur de l’étude, diplômé. étudiant dans le groupe de Burke au moment de l’étude et est maintenant stagiaire postdoctoral au Massachusetts Institute of Technology. «Ces résultats encouragent d’autres essais cliniques pour déterminer si l’amphotéricine B inhalée peut améliorer la fonction pulmonaire et la qualité de vie liée à la santé chez les personnes atteintes de mucoviscidose, en particulier celles qui ne sont pas sous modulateurs.
Ensuite, les chercheurs prévoient de réaliser une étude clinique pour déterminer si l’amphotéricine inhalée directement dans les poumons améliorerait la fonction pulmonaire et la réponse immunitaire chez les patients atteints de fibrose kystique. Pour ce faire, ils ont lancé une nouvelle société, cystetic Medicines, dans le but de développer un inhalateur à base de poudre. L’entreprise a déjà levé 25 millions de dollars d’investissements initiaux.
« L’un des grands avantages de l’amphotéricine B est qu’elle est déjà cliniquement approuvée. C’est pourquoi nous avons pu agir si vite », a déclaré Burke. «Nous avons utilisé une forme d’amphotéricine qui a été largement utilisée pour traiter les infections fongiques du nez, donc c’était une belle opportunité pour nous de mieux comprendre le potentiel des applications de la fibrose kystique rapidement et en toute sécurité. mécanisme pour le délivrer aux poumons. «
La fondation de recherche à but non lucratif sur la fibrose kystique Emily’s Entourage et les National Institutes of Health ont soutenu ce travail.
La source:
Université de l’Illinois à Urbana-Champaign
Référence du journal:
Chorghade, RS., et al. (2020) L’amphotéricine B induit des réponses de tension épithéliale chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Journal de la fibrose kystique. doi.org/10.1016/j.jcf.2020.11.018.