La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) continue de causer d’immenses ravages dans le monde. Les stratégies de contrôle sont souvent limitées par le besoin de conformité personnelle. En l’absence de stratégies thérapeutiques efficaces, les vaccins sont perçus comme la seule issue.
Un nouvel article dans le journal Avis sur Virologie médicale fournit une perspective sur les stratégies et outils actuels de développement de vaccins, qui peuvent permettre la production de vaccins sûrs et efficaces.
Sommaire
La protéine de pointe
Le virus SARS-CoV-2 pénètre dans la cellule hôte cible au moyen de sa glycoprotéine de pointe. Cette protéine de surface est composée de deux sous-unités, la S1 et la S2. Le S1 a médié l’attachement viral au récepteur de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), tandis que le S2 le suit par fusion virale-membrane, permettant l’internalisation du virus.
Le pic est un axe majeur des anticorps neutralisants et donc des efforts de développement de vaccins. La sous-unité S1 entre en contact avec le récepteur via son domaine de liaison au récepteur (RBD). Comparé au SARS-CoV antérieur, le RBD dans le virus actuellement en circulation se lie avec une efficacité 10 à 20 fois plus élevée. Cela peut expliquer sa propagation plus élevée, ainsi que le nouveau site de clivage de la furine polybasique à l’interface S1 / S2.
La conformation métastable du pic de préfusion se produit après la liaison S1-ACE2, capable de basculer entre la conformation «haut» et «bas», dans laquelle la protéine est accessible et inaccessible au récepteur, respectivement. L’état partiellement « haut » semble être la norme dans les coronavirus hautement pathogènes (CoV), contrairement à l’état principalement « bas » dans les CoV saisonniers humains.
La glycosylation est une caractéristique fonctionnelle critique du pic de SARS-CoV-2, à la fois facilitant son repliement approprié et son échappement immunitaire en empêchant des épitopes neutralisants spécifiques d’être liés par leurs anticorps. Certains peuvent également masquer le RBD, surtout si le RBD est dans la conformation «vers le bas».
La protéine de pointe, en particulier la RBD, est donc la principale cible antigénique pour la formulation du vaccin.
Le pic active également les cellules T CD4 et CD8 de n’importe où au-delà de 70% des patients COVID-19. Les réponses des lymphocytes T ne sont pas seulement réactives mais peuvent induire une protection à long terme. Ces cellules ont une spécificité contre le virus et une cytotoxicité élevée dans l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2.
Les réponses associées aux CD4 induisent une forte production d’anticorps IgA et IgG. Les réponses des lymphocytes T sont fortement associées aux titres d’anticorps neutralisants. Le fort biais Th1 observé avec ces réponses cellulaires rend improbable une augmentation de la maladie médiée par les anticorps.
Le virus SARS-CoV-2 pénètre dans la cellule hôte cible au moyen de sa glycoprotéine de pointe. Crédit d’image: Juan Gaertner / Shutterstock
Plateformes de développement de vaccins
Les vaccins antérieurs contre le SRAS-CoV étaient basés sur un virus entier inactivé ou atténué. Ceux-ci étaient associés à une amélioration dépendante des anticorps (EAD) de la maladie ou à des réponses immunitaires exagérées.
Pour éviter cela avec des vaccins construits autour du nouveau virus, les vaccins de deuxième et troisième générations n’utilisent que des antigènes viraux, en particulier l’antigène de pointe. Ceux-ci utilisent des plates-formes telles que des vecteurs viraux, à la fois compétents pour la réplication et incompétents pour la réplication, ADN et ARN.
D’autres approches utilisent des protéines recombinantes et des particules de type virus (VLP) formulées dans des nanoparticules à base de lipides (LNP) ou de polymères qui encapsulent l’acide nucléique. Ces formulations peuvent utiliser des adjuvants à base d’aluminium ou de saponine, ainsi que certains composés utilisant des agonistes des récepteurs de type Toll (TLR).
Les segments de la pointe ont souvent été préférés pour le développement de vaccins en raison de la survenue d’ADE dans des modèles animaux après vaccination avec des vaccins SRAS-CoV exprimant une protéine de pointe fusogène.
Vaccins à pointe pleine longueur
Plusieurs vaccins qui intègrent le pic de pleine longueur comprennent le vaccin à vecteur adénovirus Oxford / Astra-Zeneca (ChAdOx1 nCoV-19), le vecteur Ad5, les vaccins à ARNm encapsulé dans la LNP de Pfizer / BioNTech (BNT162b2) et Moderna (ARNm-1273), et le vaccin Novavax qui utilise la protéine de pointe recombinante (NVX-CoV2373).
Vaccins à base de RBD
La présence d’épitopes de cellules B sur la RBD qui peuvent induire des anticorps neutralisants, et la forte protection conférée par les IgG humaines contre la RBD, ont conduit au développement de vaccins basés sur la RBD. Lorsqu’un ARNm codant pour RBD est utilisé, il est souvent modifié de diverses manières pour améliorer son immunogénicité et augmenter la traduction en protéine RBD.
D’autres plates-formes utilisées pour la neutralisation basée sur la RBD comprennent la sous-unité protéique elle-même, l’ADN plasmidique et les vaccins VLP, en plus d’un vaccin vecteur de la grippe compétent pour la réplication. Ceux-ci peuvent être à la fois efficaces et éviter le risque d’EIM.
Vaccins à base de MTN
Il a été démontré que le domaine N-terminal (NTD) du vaccin SARS-CoV-2 agit comme un RBD, médié par la liaison aux sites de glycosylation. Bien que ce ne soit pas aussi immunogène que le pic de pleine longueur, la sous-unité S1 et le RBD, il est toujours capable de susciter des anticorps qui se lient à des récepteurs d’entrée spécifiques. Cela a alimenté l’intérêt pour le potentiel des vaccins à base de MTN pour contrer le COVID-19.
Vaccins à base de S1
La sous-unité S1 a un avantage unique en tant que candidat vaccin potentiel, en ce que le RBD et le NTD sont situés sur cette sous-unité. Il est fortement immunogène et induit des anticorps neutralisants. Les vaccins candidats utilisant la sous-unité S1 comprennent un vaccin utilisant une matrice de micro-aiguilles utilisant une protéine de fusion S1-Fc recombinante (Fc étant un composant d’immunoglobuline), et un basé sur une plate-forme de virus rabique inactivé recombinant.
Conclusions
L’importance de la protéine de pointe dans l’entrée virale et l’infection de la cellule hôte, couplée avec les nombreux épitopes qu’elle contient pour les cellules B et T, a conduit à son traitement comme un antigène primaire pour le développement de vaccins. Les vaccins actuellement déployés dans de nombreux pays sont basés sur la protéine de pointe pleine longueur.
Le développement de l’ADE chez certains volontaires a poussé les chercheurs à explorer d’autres antigènes ou segments de cet antigène dans de nouvelles formulations. Les vaccins LNP-ARNm et des sous-unités protéiques sont maintenant en phase d’essais cliniques tardifs et ont montré qu’ils étaient capables de provoquer de puissants anticorps neutralisants et des réponses cellulaires.
Les vaccins à base de S1, S2 et MTN pourraient également entrer dans des essais cliniques dans un proche avenir, permettant l’accès à une gamme de vaccins sûrs et efficaces qui peuvent aider à contenir ce fléau moderne.
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