Un anticorps monoclonal candidat montre de l'espoir en tant que traitement COVID-19

Des chercheurs aux États-Unis ont décrit l'efficacité d'un candidat anticorps monoclonal actuellement en cours d'évaluation dans un essai de phase 1 en tant que traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et de son agent causal, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV- 2).

Le médicament, appelé CPI-006, cible une molécule de signalisation immunitaire appelée CD73 et active CD73POS Les cellules B, qui favorisent par la suite la production d'anticorps et la différenciation en cellules B.

In vitro, CPI-006 induit des marqueurs d'activation, de maturation, de présentation d'antigène et de transformation des cellules B en plasmablastes sécrétant des anticorps.

Dans un essai de phase 1 testant l'innocuité et l'immunogénicité du CPI-006 chez les patients atteints de COVID-19 atteints d'une maladie légère à modérée, une dose unique de réponses d'anticorps antiviraux induits par l'agent juste 7 jours après le traitement, les titres d'anticorps continuant d'augmenter le jour précédent 56.

Des augmentations de la fréquence des lymphocytes B mémoire et des lymphocytes T effecteurs / mémoires ont également été observées 28 jours après le traitement.

Stephen Willingham (Corvus Pharmaceuticals, Californie) et ses collègues de l'Université Temple et de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï affirment que les résultats préliminaires suggèrent que le CPI-006 active les cellules B et prolonge la réponse anticorps contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV- 2) chez les patients atteints de COVID-19.

L'équipe affirme que le CPI-006 pourrait être utile pour traiter le COVID-19 ou comme adjuvant pour améliorer l'efficacité du vaccin contre le SRAS-CoV-2.

Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le medRxiv * serveur, tandis que l'article est soumis à un examen par les pairs.

CPI-006 active directement les lymphocytes B et induit la maturation en plasmablastes sécrétant des anticorps in vitro. (A) Les cellules B purifiées de 3 à 5 donneurs sains ont été incubées pendant une nuit avec un contrôle isotypique IgG1 humain ou CPI-006 (10 μg / mL) ou des microbilles anti-IgM, un contrôle positif pour la stimulation BCR. L'expression des marqueurs d'activation CD69, CD83, CD86 ou MHC-II a été mesurée par cytométrie en flux. B) Augmentation en fonction du temps de l'expression de CD27, IgG, IgM, CD38 et CD138 sur cellules B purifiées cultivées en présence de CPI-006 ou de contrôle isotype (1 µg / mL) L'intensité moyenne de fluorescence (MFI) a été déterminée pour chaque marqueur et normalisée au contrôle non traité ou isotype pour chaque donneur. C) L'activation des cellules B est unique au CPI-006 car d'autres anticorps anti-CD73 n'induisent pas l'expression de CD69. L'expression de CD69 (MFI) a été mesurée par cytométrie en flux. D) Images représentatives de cellules B purifiées cultivées avec contrôle isotypique (panneau de gauche ) ou CPI-006 pendant 2 jours. E) Les cellules B purifiées ont été incubé pendant une nuit avec 10 μg / mL de contrôle isotypique IgG1 humain ou CPI-006 ou CPI-006 Fab équimolaire. CD69 et CD73 ont été mesurés sur des cellules B par cytométrie en flux. (F) Les PBMC humaines ont été incubées pendant une nuit avec une concentration fixe de CPI-006 (10 μg / mL) avec de l'ibrutinib ou un véhicule de contrôle sur une plage de concentrations. L'expression de CD69 sur les cellules B (CD19POSCD3NEG) a été mesurée par cytométrie en flux. G) Les PBMC humaines ont été incubées pendant une nuit avec 10 μg / mL de CPI-006 avec ou sans NECA sur une plage de concentrations ou 10 μM d'APCP. L'expression de CD69 sur les cellules B (CD19 + CD3-) a été mesurée par cytométrie en flux et le MFI est rapporté. Les barres d'erreur représentent la moyenne ± écart-type. * p <0,05, ** p <0,01 comme déterminé par t-test.

CPI-006 active directement les lymphocytes B et induit la maturation en plasmablastes sécrétant des anticorps in vitro. (A) Les cellules B purifiées de 3 à 5 donneurs sains ont été incubées pendant une nuit avec un contrôle d'isotype IgG1 humain ou CPI-006 (10 μg / mL) ou des microbilles anti-IgM, un contrôle positif pour la stimulation BCR. L'expression des marqueurs d'activation CD69, CD83, CD86 ou MHC-II a été mesurée par cytométrie en flux. B) Augmentation en fonction du temps de l'expression de CD27, IgG, IgM, CD38 et CD138 sur des cellules B purifiées cultivées en présence de CPI-006 ou d'un contrôle isotype (1 μg / mL). L'intensité moyenne de fluorescence (MFI) a été déterminée pour chaque marqueur et a été normalisée au contrôle non traité ou isotype pour chaque donneur. C) L'activation des cellules B est unique au CPI-006 car d'autres anticorps anti-CD73 n'induisent pas l'expression de CD69. L'expression de CD69 (MFI) a été mesurée par cytométrie en flux. D) Images représentatives de cellules B purifiées cultivées avec contrôle isotype (panneau de gauche) ou CPI-006 pendant 2 jours. E) Les cellules B purifiées ont été incubées pendant une nuit avec 10 ug / ml de contrôle d'isotype IgGl humain ou CPI-006 ou CPI-006 Fab équimolaire. CD69 et CD73 ont été mesurés sur des cellules B par cytométrie en flux. (F) Les PBMC humaines ont été incubées pendant une nuit avec une concentration fixe de CPI-006 (10 μg / mL) avec de l'ibrutinib ou un véhicule de contrôle sur une plage de concentrations. L'expression de CD69 sur les cellules B (CD19POSCD3NEG) a été mesurée par cytométrie en flux. G) Les PBMC humaines ont été incubées pendant une nuit avec 10 μg / mL de CPI-006 avec ou sans NECA sur une plage de concentrations ou 10 μM d'APCP. L'expression de CD69 sur les cellules B (CD19 + CD3-) a été mesurée par cytométrie en flux et le MFI est rapporté. Les barres d'erreur représentent la moyenne ± écart-type. * p <0,05, ** p <0,01 comme déterminé par le test t.

Les anticorps peuvent empêcher le SRAS-CoV-2 d'entrer dans les cellules hôtes

Pour entrer dans les cellules hôtes, le SRAS-CoV-2 utilise une structure de surface virale appelée protéine de pointe pour se lier au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) humaine. De nombreuses études récentes ont montré que les anticorps qui interrompent cette interaction peuvent arrêter cette entrée virale.

Cela suggère que des anticorps spécifiques de la protéine de pointe ou de son domaine de liaison au récepteur (RBD) pourraient être d'un bénéfice clinique pour les patients atteints de COVID-19 et protéger les individus sains contre l'infection.

Le CD73 est une molécule de signalisation trouvée sur la majorité des cellules B et certaines cellules T qui joue un rôle dans l'activation et le trafic des lymphocytes.

Un rôle du CD73 dans la maturation des cellules B a déjà été proposé, car son expression réduite sur les cellules B chez les patients immunodéprimés était corrélée à une incapacité à produire des IgG.

Cependant, le CD73 fonctionne également comme une enzyme qui convertit l'AMP en adénosine, ce qui peut avoir des effets immunosuppresseurs.

Qu'ont fait les chercheurs?

Maintenant, Willingham et l'équipe ont décrit les effets inhibiteurs de CPI-006 sur CD73.

CPI-006 bloque l'activité enzymatique de CD73, tout en activant directement CD73POS Cellules B.

Cela induit une différenciation en plasmablastes, une commutation de classe d'immunoglobulines et une sécrétion d'anticorps, tout en empêchant les effets suppressifs de l'adénosine sur la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines.

En utilisant un criblage basé sur la cytométrie en flux pour tester les effets du traitement avec CPI-006 sur les cellules B humaines in vitro, l'équipe a montré que CPI-006 activait les lymphocytes B et augmentait l'expression de surface cellulaire de CD27, IgG, CD38 et CD138.

Tous ces marqueurs sont cohérents avec l'induction de la maturation des cellules B, dit l'équipe.

Le CPI-006 est actuellement testé dans une étude de phase I en tant qu'immunothérapie contre le cancer. L'analyse immunophénotypique des patients qui ont reçu 3 à 24 mg / kg de CPI-006 a révélé des preuves d'activation des lymphocytes B, d'expansion clonale et de développement de lymphocytes B mémoire.

«Les lymphocytes B mémoire sont essentiels pour l'immunité aiguë et à long terme car ils ont subi un réarrangement d'immunoglobuline et une hypermutation somatique afin de produire un anticorps spécifique de l'antigène de haute affinité lors de l'exposition à l'antigène», écrit l'équipe.

Tester les effets sur les réponses immunitaires contre le SRAS-CoV-2

Les chercheurs disent que ces observations suggèrent que le CPI-006 peut également être efficace pour améliorer l'ampleur, la diversité et la durée des réponses humorales et cellulaires au SRAS-CoV-2.

À présent, l'équipe a lancé un essai d'innocuité et d'efficacité de phase 1 impliquant dix patients (âgés de 64 ans en moyenne) hospitalisés pour un COVID-19 léger à modéré et recevant une dose de 0,3 mg / kg ou de 1,0 mg / kg d'IPC. -006.

Tous les patients évaluables avaient de faibles niveaux d'anticorps contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et sa RBD, quelle que soit la durée des symptômes, avant le recrutement.

Cependant, les taux d'anticorps IgG et IgM contre la protéine de pointe ou sa RBD ont rapidement augmenté à peine 7 jours après une seule perfusion à faible dose de CPI-006.

«Bien que le CPI-006 ait été administré par voie intraveineuse dans cette étude, les effets observés avec de faibles doses indiquent que d'autres voies d'administration telles que l'administration sous-cutanée ou intramusculaire sont réalisables», expliquent les auteurs.

Les titres d'anticorps neutralisants ont également augmenté, comme mesuré par le blocage de la liaison de RBD à ACE2.

Ces réponses d'anticorps antiviraux accrues ont continué à augmenter au-delà du jour 56 après le traitement, et des augmentations des niveaux de cellules B mémoire et de cellules T effectrices / mémoires ont également été observées 28 jours après le traitement.

Une réponse humorale robuste et durable pourrait améliorer les résultats du COVID-19

Les chercheurs affirment que les résultats indiquent une réponse humorale robuste et durable qui améliorerait théoriquement les résultats cliniques chez les patients COVID-19.

Ces effets pourraient également réduire la transmission virale et élargir le bassin de donneurs de plasma convalescents qualifiés, ajoutent-ils.

«Ces résultats préliminaires suggèrent que le CPI-006 active les cellules B et peut améliorer et prolonger les réponses des anticorps anti-SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de COVID-19», ont déclaré Willingham et ses collègues.

«Cette approche peut être utile pour traiter le COVID-19 ou comme adjuvant pour améliorer l'efficacité des vaccins», conclut l'équipe.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

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