Un agoniste TLR2 réduit le SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires supérieures du modèle de furet

Il est essentiel de potentialiser les défenses immunitaires antivirales du système respiratoire humain pour réduire l'excrétion virale du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère dans les voies respiratoires supérieures (URT) et contrôler la transmission virale. Une administration intranasale prophylactique de l'agoniste TLR2 / 6 INNA-051 présente une réduction virale – cela offre une approche prometteuse pour la prévention et la gestion possibles de l'infection par le SRAS-CoV-2, particulièrement utile pour les personnes à risque élevé de transmission communautaire.

Le virus respiratoire, SRAS-CoV-2, à l'origine de la pandémie actuelle de la maladie COVID-19, infecte initialement les voies respiratoires supérieures (URT). Les personnes infectées peuvent être symptomatiques, pré ou asymptomatiques, propageant néanmoins le virus. Les personnes asymptomatiques excrètent le virus et transmettent la maladie plus longtemps que celles qui présentent des symptômes. Il est essentiel de limiter la réplication initiale du virus en URT pour éviter la progression de la maladie. Dans un récent bioRxiv* papier préimprimé, professeur Miles W. Carroll et coll. étudier un agoniste pour réduire la charge virale du SRAS-CoV-2. Ils montrent que l'administration intra-nasale prophylactique de l'agoniste du TLR2 / 6 (récepteur de type péage), INNA-051, réduit l'ARN viral dans le nez et la gorge, dans un modèle de furet.

Observations cliniques. (a) Schéma de la conception expérimentale. Les furets ont reçu des traitements INNA-051 et PBS 4 jours et 1 jour avant la provocation avec 5,0 x 106 pfu / ml SARS-CoV-2. Des prélèvements nasaux et de gorge ont été prélevés aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et 12 après la provocation (p.c.) pour tous les groupes de traitement et le groupe témoin. Des abattages programmés ont été effectués pour 6/24 furets le jour 3 p.c. et 18/24 furets les jours 12-14 p.c. (b) Les températures ont été mesurées deux fois par jour (à environ 8 heures d'intervalle), en utilisant des puces de température / ID implantées. Les températures moyennes +/- l'erreur standard de la moyenne (SEM) sont affichées. La chute de température après la provocation par le SRAS-CoV-2 (*) a été attribuée à la sédation. (b) Le poids a été enregistré quotidiennement et le pourcentage de changement par rapport au poids du furet avant le traitement a été tracé. Le pourcentage moyen de changement de poids +/- SEM est affiché.

Observations cliniques. (a) Schéma de la conception expérimentale. Les furets ont reçu des traitements INNA-051 et PBS 4 jours et 1 jour avant la provocation avec 5,0 x 106 pfu / ml SARS-CoV-2. Des prélèvements nasaux et de gorge ont été prélevés aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et 12 après la provocation (p.c.) pour tous les groupes de traitement et le groupe témoin. Des abattages programmés ont été effectués pour 6/24 furets le jour 3 p.c. et 18/24 furets les jours 12-14 p.c. (b) Les températures ont été mesurées deux fois par jour (à environ 8 heures d'intervalle), en utilisant des puces de température / ID implantées. Les températures moyennes +/- l'erreur standard de la moyenne (SEM) sont affichées. La chute de température après la provocation par le SRAS-CoV-2 (*) a été attribuée à la sédation. (b) Le poids a été enregistré quotidiennement et le pourcentage de changement par rapport au poids du furet avant le traitement a été tracé. Le pourcentage moyen de changement de poids +/- SEM est affiché.

Leur étude soutient le développement d'une thérapie basée sur la réponse immunitaire innée prophylactique TLR2 / 6 dans l'URT contre le virus SRAS-CoV-2. Les auteurs ont identifié une série de nouvelles molécules synthétiques appelées les composés INNA qui ont été développées avec des propriétés agonistes TLR2 / 6. Les composés INNA sont des médicaments candidats antiviraux sûrs, spécialement conçus pour exercer une activité pharmacologique médiée par TLR2 sur l'épithélium muqueux.

De nouveaux CoV humains sont apparus au cours des deux dernières décennies par transmission via un hôte animal intermédiaire. Les épidémies à travers le monde ont entraîné une morbidité et une mortalité respiratoires importantes. Le SRAS (en Asie entre 2002 et 2004) ou les MERS CoV (en Arabie Saoudite en 2012) sont hautement pathogènes. Depuis leur apparition à Wuhan, en Chine, en décembre 2019, les infections par le SRAS-CoV-2 ont provoqué des symptômes respiratoires légers à sévères à large spectre, et mettant la vie en danger principalement dans la population à haut risque telle que les personnes âgées.

Tous ces CoV respiratoires se propagent principalement par des voies aériennes – des gouttelettes respiratoires provenant de personnes infectées. Et on sait que le site initial de l'infection est l'épithélium de l'URT. L'URT exprime d'abondants récepteurs de cellules épithéliales nasales du virus SARS-CoV-2 – l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Pour trouver un traitement topique de l'URT, qui stimulera l'immunité antivirale et restreindra la réplication virale, les auteurs ont identifié un agoniste synthétique des molécules TLR.

Les récepteurs TLR 2 se dimérisent avec TLR1 ou TLR6 pour reconnaître une gamme de molécules microbiennes commensales et pathogènes; son activation est étroitement régulée pour maintenir l'homéostasie immunitaire. Il est à noter que contrairement aux autres molécules TLR utilisées pour une éventuelle stimulation de l'immunité innée, les agonistes TLR2 / 6 de la série de composés INNA n'activent pas directement les interférons de type 1. Il est déjà rapporté que les composés INNA protègent contre l'infection mortelle par le virus de la grippe, empêchent la transmission virale et les surinfections bactériennes secondaires dans les modèles de maladie de la souris. Dans cette étude, les auteurs déterminent l'activité des agonistes TLR2 / 6 contre le virus SAR-CoV-2 in vivo. Ils ont utilisé l'administration intra-nasale prophylactique du nouveau composé INNA-051, dans un modèle de furet de provocation SARS-CoV-2.

Les furets sont couramment utilisés comme modèles pour les maladies induites par les virus respiratoires humains pour évaluer l'efficacité des vaccins et médicaments associés. Les furets sont de bons modèles pour ce type d'étude car ils expriment le récepteur d'entrée du virus – ACE2, dans leurs voies respiratoires. Lors de l'infection par le virus SAR-CoV-2, la réplication du virus se produit dans leur URT, et le furet présente une excrétion virale dose-dépendante.

L'administration d'INNA-051 en l'absence d'infection n'a induit aucune inflammation observable chez l'animal; le changement de température corporelle a révélé une certaine variation entre les groupes de traitement. Il n'y a eu aucun changement dans le poids corporel de l'animal. Des signes cliniques évidents de la maladie COVID-19 n'ont pas non plus été trouvés chez les furets, à l'exception de la réplication respiratoire robuste du virus dans l'URT. Des prélèvements nasaux et de gorge ont été prélevés sur les furets pour des tests d'ARN viral.

La réduction virale de l'ARN observée était significative: 10 fois et> 10 fois pour les échantillons nasaux et de gorge, respectivement, dans le groupe avec une dose élevée de 0f INNA-051. La réduction du virus observée dans le groupe d'animaux (avec une faible dose d'INNA-051) dans les prélèvements de gorge est de 24 fois (réduction de 96%) et dans le lavage nasal est de 15 fois (réduction de 93%) par rapport aux animaux non traités. Des échantillons de tissus pulmonaires ont été analysés pour détecter le virus SARS-CoV-2 au-delà de l'URT. L'ARN viral n'était pas détectable. La réduction significative des taux d'ARN viral URT est observée – cela implique une immunité des voies respiratoires et une défense antivirale accrue de l'hôte.

De nombreux médicaments peuvent présenter une réduction de la maladie clinique, mais ne réduisent pas la charge virale et ne contribuent pas à arrêter la transmission virale. Par conséquent, il est crucial de développer un médicament qui renforce rapidement l'immunité innée au site primaire de l'infection respiratoire. Les auteurs reconnaissent que le modèle du furet SARS-CoV-2 a ses limites, ne représentant pas le spectre sévère de la maladie COVID-19. Ils sont cependant positifs des résultats prophylactiques encourageants observés dans cette étude. Ils rapportent une valeur prédictive de l'efficacité antivirale et de sa traduction en maladie infectieuse humaine.

Le médicament antiviral prophylactique respiratoire, INNA-051, présente de nombreux avantages: action rapide pour protéger, faible ou pas de résistance antivirale, possibilité de s'auto-administrer et coût non prohibitif pour une fabrication à grande échelle. Cet agoniste de TLR2 / 6 INNA-051 peut également être utilisé en complément de programmes de vaccination potentiels. Cette étude fournit pour la première fois des preuves pour soutenir une nouvelle approche de l'arrêt de la transmission du virus SRAS-CoV-2 par l'administration intra-nasale prophylactique d'INNA-051; ceci est basé sur une analyse de l'excrétion virale dans un in vivo Modèle d'infection par le SRAS-CoV-2.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

Référence du journal:

  • L'administration intranasale prophylactique d'un agoniste TLR2 réduit l'excrétion virale des voies respiratoires supérieures chez un furet d'épreuve du SRAS-CoV-2 Pamela C.Proud, Daphne Tsitoura, Robert J.Watson, Brendon Y Chua, Marilyn J.Aram, Kevin R. Bewley, Breeze E. Cavell, Rebecca Cobb, Stuart Dowall, Susan A. Fotheringham, Catherine MK Ho, Vanessa Lucas, Didier Ngabo, Emma Rayner, Kathryn A. Ryan, Gillian S.Slack, Stephen Thomas, Nadina I. Wand, Paul Yeates, Christophe Demaison, David C. Jackson, Nathan W. Bartlett, Francesca Mercuri, Miles W. Carroll bioRxiv 2020.09.25.309914; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.25.309914

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