Stimuler un processus cellulaire naturel pourrait réduire les lésions pulmonaires liées au ventilateur

Une triste vérité sur l’utilisation de la ventilation mécanique pour sauver la vie de patients en détresse respiratoire est que la pression utilisée pour gonfler les poumons est susceptible de causer d’autres lésions pulmonaires.

Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont identifié une molécule produite par les cellules immunitaires lors de la ventilation mécanique pour tenter de réduire l’inflammation, mais ne parvient pas à empêcher complètement les lésions pulmonaires induites par le ventilateur.

L’équipe travaille sur l’exploitation de ce processus naturel à la recherche d’une thérapie qui pourrait réduire les risques de lésions pulmonaires chez les patients sous ventilateurs. Fournir des niveaux élevés de la molécule utile avec une nanoparticule était efficace pour repousser les dommages pulmonaires liés au ventilateur chez les souris sous ventilation mécanique.

Nos données suggèrent que les poumons savent qu’ils ne sont pas censés être sur-gonflés de cette manière, et le système immunitaire fait de son mieux pour essayer de le réparer, mais ce n’est malheureusement pas suffisant. Comment pouvons-nous exploiter cette réponse et prendre ce que la nature a fait et augmenter cela? Cela a conduit aux objectifs thérapeutiques de cette étude. « 

Dr Joshua A. Englert, co-auteur principal de l’étude, professeur adjoint, pneumologie, soins intensifs et médecine du sommeil, Université de l’État de l’Ohio, Wexner Medical Center

Le travail s’appuie sur les conclusions du laboratoire du co-auteur principal Samir Ghadiali, professeur et président de génie biomédical à l’Ohio State, qui a étudié pendant des années comment la force physique générée pendant la ventilation mécanique active la signalisation inflammatoire et provoque des lésions pulmonaires.

Les efforts dans d’autres laboratoires pour concevoir des systèmes de ventilation susceptibles de réduire les dommages aux poumons n’ont pas abouti, a déclaré Ghadiali.

«Nous n’avons pas trouvé de moyens de ventiler les patients dans un cadre clinique qui élimine complètement les forces mécaniques nuisibles», a-t-il déclaré. « L’alternative consiste à utiliser un médicament qui réduit les blessures et l’inflammation causées par les contraintes mécaniques. »

La recherche est publiée aujourd’hui (12 janvier 2021) dans Communications de la nature.

Bien qu’une thérapie pour les humains soit dans des années, les progrès surviennent à un moment où plus de patients que jamais auparavant nécessitent une ventilation mécanique: les cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont explosé en raison de la pandémie COVID-19 en cours. Le SDRA est l’une des causes les plus fréquentes d’insuffisance respiratoire qui conduit à placer les patients sous respirateur.

«Avant le COVID, il y avait plusieurs centaines de milliers de cas de SDRA aux États-Unis chaque année, dont la plupart nécessitaient une ventilation mécanique. Mais au cours de l’année écoulée, il y avait 21 millions de patients COVID-19 à risque», a déclaré Englert, un médecin qui traite les patients en soins intensifs.

La réponse immunitaire à la ventilation et l’inflammation qui l’accompagne peuvent contribuer à l’accumulation de liquide et à de faibles niveaux d’oxygène dans les poumons des patients déjà si malades qu’ils ont besoin d’un soutien vital.

La molécule qui réduit l’inflammation en réponse à la ventilation mécanique est appelée microARN-146a (miR-146a). Les microARN sont de petits segments d’ARN qui inhibent les fonctions de construction des protéines des gènes – dans ce cas, désactivent la production de protéines qui favorisent l’inflammation.

Les chercheurs ont découvert que les cellules immunitaires des poumons, appelées macrophages alvéolaires – dont le travail consiste à protéger les poumons contre les infections – activent le miR-146a lorsqu’elles sont exposées à une pression imitant la ventilation mécanique. Cette action fait de miR-146a une partie de la réponse immunitaire innée ou immédiate lancée par le corps pour commencer sa lutte contre ce qu’il perçoit comme une infection – la ventilation mécanique.

« Cela signifie qu’un régulateur inné du système immunitaire est activé par le stress mécanique. Cela me fait penser qu’il est là pour une raison », a déclaré Ghadiali. Cette raison, a-t-il dit, est d’aider à calmer la nature inflammatoire de la réponse immunitaire même qui produit le microARN.

L’équipe de recherche a confirmé l’augmentation modérée des niveaux de miR-146a dans les macrophages alvéolaires dans une série de tests sur des cellules de poumons de donneurs exposées à une pression mécanique et chez des souris sur des ventilateurs miniatures. Les poumons des souris génétiquement modifiées dépourvues de microARN ont été plus fortement endommagés par la ventilation que les poumons des souris normales – ce qui montre le rôle protecteur du miR-146a dans les poumons lors de l’assistance respiratoire mécanique. Enfin, les chercheurs ont examiné les cellules du liquide pulmonaire de patients en soins intensifs sur des ventilateurs et ont constaté que les niveaux de miR-146a dans leurs cellules immunitaires étaient également augmentés.

Le problème: l’expression de miR-146a dans des circonstances normales n’est pas suffisamment élevée pour empêcher les lésions pulmonaires dues à une ventilation prolongée.

La thérapie envisagée serait d’introduire des niveaux beaucoup plus élevés de miR-146a directement dans les poumons pour éviter l’inflammation qui peut entraîner des blessures. Lorsque la surexpression de miR-146a a été provoquée dans des cellules qui ont ensuite été exposées à un stress mécanique, l’inflammation a été réduite.

Pour tester le traitement chez des souris sur ventilateurs, l’équipe a livré des nanoparticules contenant du miR-146a directement dans les poumons de souris – ce qui a entraîné une augmentation de 10000 fois de la molécule qui a réduit l’inflammation et maintenu les niveaux d’oxygène normaux. Dans les poumons de souris ventilées ayant reçu des nanoparticules «placebo», l’augmentation de miR-146a était modeste et offrait peu de protection.

À partir de là, l’équipe teste les effets de la manipulation des niveaux de miR-146a dans d’autres types de cellules – ces fonctions peuvent différer considérablement, en fonction du travail de chaque type de cellule.

« Dans mon esprit, la prochaine étape consiste à démontrer comment utiliser cette technologie comme un outil de précision pour cibler les cellules qui en ont le plus besoin », a déclaré Ghadiali.