Une nouvelle étude menée par des chercheurs aux États-Unis soutient en outre l’hypothèse selon laquelle la libération non régulée de cytokines inflammatoires est responsable de l’inflammation locale et systémique associée à des lésions multi-organes et à la mort dans la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19). Cela pourrait conduire à l’identification de cibles médicamenteuses possibles au début de la maladie.
La pandémie COVID-19 en cours est causée par une infection par le syndrome respiratoire aigu sévère-coronavirus 2 (SRAS-CoV-2). La maladie est caractérisée par de graves lésions pulmonaires et des lésions inflammatoires systémiques de plusieurs organes. La présence de niveaux très élevés de cytokines inflammatoires chez ces patients a conduit à le qualifier de syndrome de libération de cytokines (SRC) ou tempête de cytokines.
L’étude, qui a été publiée sous forme de pré-impression sur le bioRxiv * serveur, rapporte l’intérêt de cibler l’inflammasome NLRP3 dans une infection précoce par ce virus pour prévenir le SRC et ses effets indésirables associés.
Sommaire
Tempête de cytokines dans COVID-19
Dans des recherches antérieures, l’utilisation de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1Rα) anakinra dans le COVID-19 léger à modéré a été rapportée, indiquant une réduction de la mortalité avec cette approche. Il a également été rapporté que l’inhibiteur de l’IL-1β, le canakinumab, un anticorps monoclonal neutralisant, réduit les effets indésirables.
Cependant, l’IL-1β doit être traitée dans la cellule avant d’être activée. Ce traitement se produit principalement dans les inflammasomes. Les inflammasomes sont des complexes macromoléculaires trouvés dans le cytosol.
L’inflammasome 3 (NLRP3) contenant les domaines NOD, LRR et pyrine s’est avéré être activé par plusieurs protéines du SRAS-CoV-2. Ceux-ci comprennent le cadre de lecture ouvert (ORF) 3a, ORF8b et la viroporine 3a.
Des études in vitro confirment que le virus induit la formation de cet inflammasome. La présence d’agrégats d’inflammasomes NLRP3 dans les poumons des patients décédés du COVID-19 le soutient davantage.
Ces inflammasomes se retrouvent également dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de ces patients. Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que l’activation de l’inflammasome NLRP3 se produit dans le COVID-19 modéré à sévère.
Les arguments en faveur de l’inhibition précoce de NLRP3
Si un traitement précoce de ces cas était possible, cela pourrait éviter la nécessité d’une hospitalisation et alléger l’énorme fardeau qui pèse actuellement sur les services de santé. L’étude actuelle vise à explorer le potentiel d’inhibition précoce de l’activation de l’inflammasome NLRP3 et la libération d’IL-1β résultante dans COVID-19.
L’activation de NLRP3 conduit à CRS
Il y a une augmentation du double de l’IL-1β suite à une infection par le SRAS-CoV-2, tandis que les niveaux d’IL-6 sont encore plus élevés, par rapport à leurs niveaux chez les individus en bonne santé. Les niveaux de l’antagoniste naturel des récepteurs IL-1 (IL-1Ra) sont 2,5 fois plus élevés chez les personnes infectées.
C’est une découverte courante dans les conditions auto-inflammatoires plutôt que dans l’infection, l’IL-6 et l’IL-1Ra étant induites par l’IL-1β. De plus, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), l’IL-10 et le récepteur de l’activateur du plasminogène de l’urokinase (uPAR) sont tous à des niveaux significativement plus élevés chez ces patients, même sans symptômes ou signes manifestes de la maladie. Une telle augmentation de ce dernier est associée à des résultats indésirables dans le COVID-19.
Les globules blancs circulants chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2 avec COVID-19 asymptomatique ou léger ont montré une augmentation du double des taux de NLRP3, tandis que l’expression d’IL-1β dans ces cellules était 5,5 fois plus élevée. Ceux-ci montrent une forte corrélation les uns avec les autres au niveau des gènes et des protéines.
Il y avait une multiplication par quatre de l’expression de la caspase-1, là encore, en association significative avec les niveaux de NLRP3.
La conclusion tirée de ces résultats est que l’infection par le SRAS-CoV-2 déclenche une cascade moléculaire qui se termine par des niveaux plus élevés d’activation de NLRP3 et de libération d’IL-1β, cette dernière étant le pivot sur lequel la gravité de la maladie tourne.
L’aggravation observable des caractéristiques cliniques de la maladie et les issues fatales surviennent plus tard au cours de l’infection, lorsque l’ARN viral est souvent indétectable dans les tissus. À ce stade, la sécrétion exagérée de cytokines est la caractéristique la plus évidente.
Ce schéma temporel indique que le CRS est un événement en aval de la sécrétion d’IL-1β, cette dernière déclenchant la libération d’autres cytokines inflammatoires qui se terminent par des lésions organiques.
Thérapies anti-inflammatoires actuelles
Contrairement à l’anakinra et au canakinumab, par conséquent, les inhibiteurs de la transformation et de la libération d’IL-1β actif pourraient aider à prévenir cette cascade de réactions souvent fatale. En tant que tels, les patients infectés par le virus pourraient être traités par un inhibiteur spécifique de NLRP3 tôt dans le cours de l’infection, contournant ainsi tout le cycle IL-1β-CRS.
Le seul inhibiteur oral spécifique contre NLRP3 à l’heure actuelle est OLT1177 (rINN dapansutrile), qui s’est avéré utile dans deux états inflammatoires, les exacerbations de la goutte et l’insuffisance cardiaque.
Il a été rapporté que la colchicine est utile pour réduire les hospitalisations et / ou les décès chez les patients atteints de COVID-19. Ce médicament réduit également les événements cardiovasculaires. Le mécanisme sous-jacent dans les deux cas est probablement sa capacité à inhiber l’inflammation médiée par l’IL-1b.
Cependant, la colchicine n’est pas un inhibiteur direct de NLRP3 et elle a d’autres effets sur les composants du cytosquelette appelés microtubules et intégrines, ainsi que sur la migration cellulaire.
Quelles sont les implications?
L’étude démontre que «au début de l’infection par le SRAS-CoV-2, l’activation de NLRP3 a lieu et initie le SRC. Ainsi, NLRP3 est une cible pour réduire les dommages aux organes des cytokines inflammatoires du SRC. »
Une réduction de l’activation de NLRP3 pourrait également réduire le traitement de l’Il-18, un gain significatif car ce dernier est impliqué dans l’apparition de la maladie de type syndrome d’activation des macrophages (MAS) dans COVID-19. Des niveaux élevés d’IL-18 circulante sont associés à une gravité accrue de la maladie et à un mauvais pronostic pour le COVID-19.
L’utilisation d’un composé qui inhibe spécifiquement l’activation de NLRP3 empêcherait ainsi à la fois la libération d’IL-1β et d’IL-18, combattant ainsi le COVID-19 par deux voies différentes.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.