SARS-CoV-2, une dague pour le cœur vieillissant

Des chercheurs européens ont montré que les gènes impliqués dans l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sont exprimés à un degré plus élevé dans les cellules musculaires cardiaques plus âgées (cardiomyocytes) que dans les cardiomyocytes plus jeunes.

L'équipe a découvert que les gènes codant pour les protéines impliquées dans l'entrée virale des cellules hôtes, y compris l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) et la protéase transmembranaire, la sérine 2 (TMPRSS2) étaient régulés à la hausse dans les cardiomyocytes âgés par rapport aux jeunes cardiomyocytes adultes.

Les facteurs de risque d'effets indésirables à la suite d'une infection par le SRAS-CoV-2 comprennent l'âge de plus de 70 ans et la comorbidité, en particulier les maladies cardiovasculaires.

Anthony Davenport (Université de Cambridge) et ses collègues affirment que leurs résultats pourraient éclairer les études sur les composés expérimentaux ou actuellement disponibles pour mieux comprendre comment les voies protéiques dans les cardiomyocytes contribuent aux résultats de la maladie chez les patients âgés atteints de coronavirus 2019 (COVID-19).

Une version pré-imprimée du document est disponible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.

Diagramme schématique des protéines clés prévues à partir des données RNASeq à exprimer par les cardiomyocytes humains. Nous proposons que le SARS-CoV-2 se lie initialement à ACE2 (avec le complexe ACE2 / B0AT1 comme deuxième site d'entrée potentiel). L'amorçage TMPRSS2 de la protéine spike S1 conjointement avec une activation supplémentaire de la protéase par les cathepsines B et L facilite l'entrée et l'internalisation des cellules virales par endocytose. La furine peut également jouer un rôle dans ce processus. L'internalisation du virus avec ACE2 inhibe l'activité de la carboxypeptidase ACE2 qui hydrolyse normalement Ang-II, (Pyr1) -apelin-13 et des-Arg9-bradykinin. L'ADAM17, présent à la surface des cellules, clive l'ACE2 en la forme soluble qui circule dans le plasma et pourrait agir comme substrat leurre pour le virus. Les niveaux d'ADAM17 peuvent être régulés par l'Ang-II et l'apelin agissant via leurs récepteurs couplés aux protéines G respectifs.

Diagramme schématique des protéines clés prévues à partir des données RNASeq à exprimer par les cardiomyocytes humains. Nous proposons que le SARS-CoV-2 se lie initialement à ACE2 (avec le complexe ACE2 / B0AT1 comme deuxième site d'entrée potentiel). L'amorçage TMPRSS2 de la protéine spike S1 conjointement avec une activation supplémentaire de la protéase par les cathepsines B et L facilite l'entrée et l'internalisation des cellules virales par endocytose. La furine peut également jouer un rôle dans ce processus. L'internalisation du virus avec ACE2 inhibe l'activité de la carboxypeptidase ACE2 qui hydrolyse normalement Ang-II, (Pyr1) -apelin-13 et des-Arg9-bradykinin. L'ADAM17, présent à la surface des cellules, clive l'ACE2 en la forme soluble qui circule dans le plasma et pourrait agir comme substrat leurre pour le virus. Les niveaux d'ADAM17 peuvent être régulés par l'Ang-II et l'apelin agissant via leurs récepteurs couplés aux protéines G respectifs.

Le processus d'infection

Pour infecter les cellules hôtes, la protéine Spike sur SARS-CoV-2 doit se lier à ACE2 et subir un clivage ultérieur par TMPRSS2. Cette protéase amorce la sous-unité Spike S1 pour l'internalisation du virus. Un deuxième site sur la sous-unité S2 est également clivé par l'enzyme furine. Une fois à l'intérieur de la cellule, le virus subit un traitement endosomique par les cystéine protéases cathepsine L (CTSL) et cathepsine B (CTSB).

Le rôle de l'ACE2

Dans les cardiomyocytes, l'ACE2 convertit l'angiotensine II vasoconstricteur en angiotensine vasodilatatrice (1-7) et convertit le peptide promoteur de l'inflammation des-Arg9-bradykinine en bradykinine inactive (1-8).

L'internalisation de l'ACE2 par le SRAS-CoV-2 contrecarre potentiellement la fonction de ces métabolites dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui régule la pression artérielle et l'équilibre électrolytique.

Fait intéressant, l'ACE2 est également exprimé dans le tractus gastro-intestinal, où il s'associe à BOAT1, une protéine qui transporte des acides aminés neutres à travers les membranes des cellules épithéliales. Cependant, les chercheurs ne savent pas encore si ACE2 est également co-exprimé avec BOAT1 dans les cardiomyocytes, ce qui pourrait servir de mécanisme crucial pour l'entrée virale.

L'hypothèse de l'équipe

Davenport et son équipe ont émis l'hypothèse que l'expression différentielle des gènes codant pour les protéines impliquées dans les voies d'entrée virales chez les cardiomyocytes âgés par rapport aux jeunes cardiomyocytes pourrait expliquer pourquoi les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux complications cardiovasculaires associées à COVID-19.

Les chercheurs ont utilisé de l'ARN isolé des noyaux de cardiomyocytes du ventricule gauche pour créer des bibliothèques de séquençage d'ARN spécifiques au brin. Les données de séquence générées pour cinq hommes, âgés de 19 à 25 ans, ont été comparées à celles générées pour cinq hommes plus âgés, âgés de 63 à 78 ans, qui n'avaient pas pris de médicaments et n'ont montré aucun signe de maladie cardiovasculaire post mortem.

Les gènes impliqués dans l'entrée virale ont été régulés à la hausse dans les cardiomyocytes âgés

L'expression des gènes codant pour les protéines impliquées dans l'entrée virale a été régulée à la hausse dans les cardiomyocytes âgés par rapport aux cardiomyocytes plus jeunes. Les gènes comprenaient ACE2, TMPRSS2, FURIN, CTSL, CTSB et B0AT1, et leur expression relative combinée dans les cardiomyocytes était corrélée positivement avec l'âge.

Les chercheurs ont également constaté que l'expression de l'angiotensine II, de l'ACE, du récepteur de l'angiotensine II de type 1 (AGTR1) et du récepteur de la bradykinine B1 (BDKBR1) augmentaient toutes avec l'âge.

Généralement, BDKBR1 n'est pas exprimé dans les cellules musculaires jusqu'à ce que l'expression soit induite par l'inflammation et activée par la des-Arg9-bradykinine, explique l'équipe.

Les auteurs espèrent que les résultats pourront éclairer les études de développement de médicaments

«Nos résultats mettent en évidence des gènes liés au SRAS-CoV-2 qui ont une expression plus élevée chez les personnes âgées par rapport aux jeunes cardiomyocytes adultes», écrivent Davenport et son équipe.

« Ces données peuvent éclairer les études utilisant des inhibiteurs / antagonistes enzymatiques sélectifs, disponibles sous forme de composés expérimentaux ou de médicaments cliniquement approuvés, par exemple remdesivir qui a récemment été rapidement accepté pour une utilisation compassionnelle, afin de mieux comprendre la contribution de ces voies dans les cardiomyocytes humains à l'issue de la maladie chez les patients COVID-19.

Les chercheurs affirment que les candidats-médicaments devront se concentrer sur la prévention de trois étapes principales de l'infection (entrée virale des cellules hôtes, réplication virale et lésions tissulaires qui en découlent) dans le tissu cardiaque des personnes âgées – le groupe d'âge le plus sensible au COVID-19.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Référence de la revue:

  • Davenport A, et al. Les gènes codant ACE2, TMPRSS2 et les protéines apparentées médiatrices de l'entrée virale du SRAS-CoV-2 sont régulés à la hausse avec l'âge dans les cardiomyocytes humains. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.07.191429

Vous pourriez également aimer...