Une nouvelle étude a montré que la maladie à coronavirus grave 2019 (COVID-19) est associée à des signatures uniques de récepteurs de cellules B (BCR) et à des réponses neutralisantes multiclonales contre l'agent causal du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2).
L'équipe de recherche, d'Israël, d'Australie et des États-Unis, affirme que ces signatures BCR et réponses neutralisantes sont relativement courantes dans la population.
Six anticorps neutralisants isolés de donneurs en convalescence qui s'étaient rétablis d'une maladie grave ont présenté une activité neutralisante qui ciblait trois sites différents sur la protéine Spike du SRAS-CoV-2. La protéine de pointe est la structure principale que le virus utilise pour se lier au récepteur humain de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) et pénétrer dans les cellules hôtes.
Les chercheurs ont également découvert que des combinaisons d'anticorps neutralisants ciblant différents sites immunitaires bloquaient efficacement la propagation du SRAS-CoV-2 vivant.
Il s'agit de la première étude à démontrer l'inhibition du virus en utilisant des combinaisons d'anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2, explique l'équipe.
«Nos données soutiennent l'utilisation de la thérapie combinée d'anticorps pour prévenir et traiter le COVID-19», écrit Natalia Freund (Université de Tel Aviv) et ses collègues.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Activité des mAbs anti-SARS-CoV-2 en ELISA. Les mAbs CoV01 et CoV02, respectivement, se liant au SARS-CoV-2 RBD (à gauche) et au trimère Spike (à droite). Le code couleur est indiqué à droite de chaque graphique.
L'influence des anticorps neutralisants sur la progression de la maladie n'est pas encore claire
Au cours du COVID-19, les patients produisent généralement des anticorps contre le virus, des anticorps qui se sont révélés protecteurs dans des études sur des modèles animaux et des lignées cellulaires humaines.
Bien que les scientifiques conviennent généralement que des anticorps neutralisants (nAbs) sont générés en réponse à une infection par le SRAS-CoV-2, on ne sait pas exactement comment ils influencent la progression de la maladie.
«Le lien entre les manifestations cliniques du COVID-19 et les réponses des anticorps anti-SRAS-CoV-2 n'est toujours pas clair», ont déclaré Freund et son équipe.
De plus, on ne sait pas si ces réponses anticorps affectent l'exposition future au virus et protègent contre la réinfection.
Explorer les réponses des anticorps à une maladie légère ou grave
Pour explorer les différences dans les réponses des anticorps aux cas légers et graves de COVID-19, les chercheurs ont évalué les réponses des cellules B parmi 18 donneurs convalescents 6 semaines après l'infection par le SRAS-CoV-2.
Huit des patients avaient dû être hospitalisés pour une maladie grave, tandis que 10 n'avaient présenté que des symptômes légers ou étaient asymptomatiques (ci-après dénommée «maladie légère»).
Les chercheurs rapportent qu'une maladie grave et non bénigne est corrélée à des réponses d'anticorps robustes et inhibitrices contre le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine SARS-CoV-2 Spike.
Tous les patients qui avaient développé des symptômes sévères d'infection avaient généré des titres tout aussi élevés d'immunoglobuline G (IgG) spécifique du SRAS-CoV-2, tandis que les patients qui avaient une maladie bénigne ont généré des titres allant de élevés à non détectables.
«Bien que cela indique que des titres élevés d'anticorps anti-SRAS-CoV-2 ne sont pas responsables de l'absence de symptômes du COVID-19, ces anticorps et cellules B mémoire se développant au cours d'une maladie grave peuvent empêcher une réinfection future», écrit l'équipe.
Le séquençage BCR a révélé que deux gènes de la région variable de la chaîne lourde (VH) d'immunoglobuline, à savoir VH3-38 et VH3-53, étaient enrichis en cas d'infection sévère. L'anticorps neutralisant VH3-53 a été précédemment décrit comme dominant dans les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2.
Cependant, les nAb isolés de deux donneurs qui avaient subi une maladie grave ne provenaient pas de ces gènes VH. La réponse neutralisante présentée par ces deux donneurs était multiclonale, avec plusieurs clones neutralisants ciblant trois sites différents sur la protéine Spike.
Les anticorps ciblaient le site de liaison de l'ACE 2 ainsi que les sites situés en dehors de l'ACE2
Les deux donneurs ont produit des anticorps contre le site de liaison ACE2 du Spike RBD, et les résidus de contact du nAb TAU-2230 ont été prédits pour chevaucher partiellement le site de liaison ACE2.
Les chercheurs affirment que cela indique que le site de liaison de l'ACE2 est un déterminant neutralisant important ciblé par les anticorps pendant l'infection.
Les nAbs TAU-1109 et TAU-2212 ont également ciblé deux autres déterminants neutralisants se trouvant à l'extérieur du site de liaison ACE2.
Les épitopes de ces nAbs, qui doivent encore être identifiés, pourraient représenter de nouveaux sites de vulnérabilité au SRAS-CoV-2 qui pourraient être des cibles potentielles pour les vaccins, affirment les chercheurs.
Enfin, l'équipe a montré que l'utilisation de combinaisons de nAbs ciblant différents sites immunitaires bloquait efficacement l'infection par le SRAS-CoV-2.
L'analyse des répertoires de BCR sains et non infectés a montré que les précurseurs qui donnent naissance à ces nAbs sont abondants dans la population naïve, représentant 2,7% de tous les gènes VH et rejoignant (JH).
Cependant, Freund et ses collègues disent que de manière quelque peu contre-intuitive, de nombreux donneurs qui n'ont souffert que d'une maladie bénigne n'ont pas développé d'IgG qui pourraient arrêter la liaison de Spike RBD à ACE2.
« Cela suggère que si la plupart des individus ont des précurseurs du SRAS-CoV-2 nAb dans leurs répertoires de BCR, un vaccin à dose unique peut ne pas être suffisant pour obtenir une immunité protectrice anti-SRAS-CoV-2 », préviennent-ils.
Quelles sont les implications de l'étude?
Les chercheurs affirment que l'étude montre que le COVID-19 sévère est associé à des signatures BCR uniques et à des réponses neutralisantes multi-clonales qui sont relativement fréquentes dans la population.
L'équipe affirme également que les données soutiennent l'utilisation de la thérapie combinée d'anticorps pour la prévention et le traitement du COVID-19.
«Il s'agit de la première démonstration que des combinaisons de nAbs neutralisants anti-SRAS-CoV-2 peuvent bloquer efficacement la propagation du SRAS-CoV-2 vivant», écrivent les chercheurs.
«Les combinaisons examinées dans notre étude peuvent être davantage testées en milieu clinique comme moyen utile de prévention et de traitement du COVID-19», concluent-ils.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
