Causée par la propagation mondiale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), la pandémie de la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) continue de nuire à la santé publique mondiale et à la vitalité économique. Le seul espoir de revenir à un semblant de normalité réside dans la réalisation de l’immunité de la population, soit par infection naturelle, soit par vaccination.
Une nouvelle pré-impression, publiée le medRxiv* serveur, décrit un modèle prédictif d’immunité protectrice contre l’infection par le SRAS-CoV-2 qui pourrait aider à développer des stratégies de vaccination optimales pour maintenir la protection et réduire le taux de mortalité.
L’infection naturelle étant associée à une perte de vie effroyablement élevée (plus de 2,6 millions de morts et plus), l’immunité provoquée par la vaccination est la seule issue viable. On a observé que l’immunité active s’installe à la suite de la grande majorité des infections.
Les chercheurs estiment que les convalescents porteurs d’anticorps contre le virus (convalescents séropositifs) sont protégés contre la réinfection de 90%, tandis que les anticorps vaccinaux réduisent la réinfection de 50 à 85%. La durée pendant laquelle dure l’immunité protectrice est inconnue, mais on sait que la réponse immunitaire diminue rapidement.
De plus, de nouveaux variants sont rapidement apparus qui pourraient être résistants aux anticorps spécifiques aux antigènes des souches plus anciennes.
L’étude actuelle vise à identifier les facteurs qui prédisent une protection adéquate contre l’infection par le SRAS-CoV-2 afin qu’il devienne possible de prédire comment les changements dans les niveaux d’immunité affecteront les résultats cliniques de chaque patient. Cela aiderait à adapter les protocoles de vaccination et d’immunothérapie afin de garantir la création et le maintien de ce niveau d’immunité – et, à son tour, cela aiderait l’activité économique à recommencer avec confiance.
Dans les premières pandémies de grippe, un titre d’inhibition de l’hémagglutination (HAI) de 1:40 est corrélé à une protection de 50% contre l’infection. Ce niveau résulte de l’analyse des données sur les tests HAI standardisés réalisés sur le sérum d’individus atteints du virus de la grippe par rapport aux témoins.
L’absence de tests similaires d’immunité contre le SRAS-CoV-2 a rendu difficile la comparaison du niveau d’immunité dans une population sensible à celui d’une population résistante, et les modèles de provocation humaine sont impossibles avec le taux de mortalité actuel.
Les mécanismes immunologiques associés à la protection contre les infections comprennent les anticorps neutralisants, ainsi que les lymphocytes T et B à mémoire. L’utilisation de sérum de convalescence et d’anticorps thérapeutiques (comme le cocktail Regeneron) a prouvé le rôle majeur joué par les anticorps neutralisants.
L’étude actuelle a utilisé des titres de neutralisation obtenus lors d’études in vitro avec des sérums d’individus vaccinés et convalescents. La capacité de neutralisation du sérum de convalescence standardisé a été suggérée pour être plus comparable aux résultats d’une variété de tests, et ainsi les sérums ont été normalisés par rapport à ce standard.
Les titres de neutralisation ont été moyennés, et l’écart-type log a également été déterminé dans chaque étude afin d’obtenir des valeurs comparables. Le titre neutralisant convalescent moyen normalisé a été calculé pour le même test dans la même étude, et les valeurs de différentes études ont été comparées à l’efficacité du vaccin de phase 3 rapportée.
Les auteurs ont ainsi obtenu une forte relation linéaire entre le niveau moyen de neutralisation et l’efficacité protectrice pour différents vaccins. Les résultats montrent qu’un niveau de neutralisation protectrice de 50% est atteint à environ un cinquième du titre d’anticorps trouvé dans le plasma convalescent, en moyenne.
C’est-à-dire que le niveau d’anticorps neutralisants requis pour protéger contre 50% de l’infection est un cinquième du titre moyen d’anticorps neutralisants trouvé dans le sérum de convalescence. Encore une fois, ajustés pour éviter les faux résultats dus à une distribution normale des données, ils ont constaté que le niveau de protection estimé était d’environ 29% du niveau moyen de convalescence, légèrement supérieur à l’estimation précédente. Cependant, ce dernier chiffre représente le titre nécessaire pour assurer une protection à 100%.
Ceci démontre la capacité de prédire la corrélation entre le niveau moyen de protection et l’efficacité de protection observée si le niveau des titres de neutralisation et leur distribution sont connus.
Pour tester l’utilité de cette approche pour arriver à l’efficacité protectrice d’un nouveau vaccin, les chercheurs ont analysé les données contre tous les groupes possibles de sujets vaccinés ou convalescents, à l’exception d’un, pour prédire l’efficacité du dernier groupe.
Ils ont testé la précision prédictive par rapport à un nouveau vaccin avec des résultats d’efficacité de phase 3 récemment publiés, à environ 81%. Les chercheurs ont découvert qu’avec un niveau de neutralisation moyen observé d’environ 79% du titre de convalescence mesuré dans cette étude, le nouveau vaccin avait une efficacité prévue d’environ 79%, ce qui est proche du chiffre rapporté.
Cette étude peut être poursuivie avec un accès à des résultats d’essais et d’essais plus standardisés, ce qui donnerait des données plus homogènes. Les chercheurs avertissent que l’association de la neutralisation avec l’efficacité protectrice dans ces études n’implique pas que ces anticorps assurent la protection contre l’infection.
Au lieu de cela, d’autres réponses immunitaires conduisant à une protection pourraient être corrélées avec un titre neutralisant, et ainsi créer une association apparente. Ainsi, l’examen de la valeur prédictive d’autres marqueurs immunitaires sérologiques et cellulaires est nécessaire pour identifier le meilleur marqueur prédictif, par rapport à la neutralisation.
Néanmoins, la baisse rapide des titres de neutralisation après infection naturelle et vaccination a été observée. Le titre de neutralisation moyen diminue de moitié au cours des huit premiers mois suivant l’infection. Cependant, la baisse ralentit probablement avec le temps.
Les chercheurs ont comparé la désintégration du titre de neutralisation dans les sérums de convalescence et dans les sérums des receveurs de vaccins. Ils ont constaté que lorsqu’ils étaient mesurés à 26-115 jours après la vaccination ou à partir du début des symptômes, les titres semblaient diminuer à peu près au même rythme.
Les chercheurs ont supposé que la neutralisation était le principal mécanisme de protection contre l’infection ou du moins le corrélat majeur; que les anticorps naturels et induits par le vaccin se désintègrent au même rythme; et que le taux de décroissance n’est pas lié au titre initial. Les chercheurs ont ensuite construit un modèle de neutralisation et de protection au cours des 250 premiers jours après la vaccination, en utilisant la demi-vie du titre de neutralisation à 90 jours des sérums de convalescence.
Cela a montré que la diminution des titres de neutralisation affecte la protection contre l’infection de manière non linéaire, la baisse étant proportionnelle à l’efficacité initiale du vaccin.
Par exemple, un vaccin commençant avec une efficacité initiale de 95% devrait maintenir une efficacité de 58% à 250 jours. Cependant, une réponse commençant par une efficacité initiale de 70% devrait chuter à 18% d’efficacité après 250 jours.. »
Cette approche permettrait également d’estimer le temps nécessaire pour que l’efficacité initiale chute à 50% ou 70%, aidant ainsi à déterminer l’intervalle nécessaire avant qu’un boost soit nécessaire pour maintenir des niveaux minimaux d’efficacité de neutralisation.
Le modèle montre également qu’un titre de neutralisation plus faible contre un variant préoccupant (COV) aura un impact plus important sur les vaccins avec des titres de protection inférieurs contre le virus de type sauvage. Si le vaccin a une efficacité élevée (95%) contre ce dernier, par exemple, une réduction de cinq fois de l’efficacité réduirait l’efficacité contre les COV à 67%.
À l’inverse, si le vaccin n’a au départ qu’une efficacité de 70%, l’efficacité contre les COV à des niveaux cinq fois inférieurs ne sera que de 25%. Ces chiffres sont préoccupants à la lumière de recherches récentes, qui montrent que le titre de neutralisation contre le COV sud-africain B.1.351 est de 7,6 à 9 fois inférieur à celui des variantes précédentes.
Protection contre les infections graves. (A) La relation prédite entre l’efficacité contre une infection légère (toute) par le SRAS-CoV-2 (axe x) par rapport à l’efficacité contre une infection sévère (axe y). La ligne noire indique le meilleur modèle d’ajustement pour la relation entre la protection contre toute infection par le SRAS-CoV-2 sévère. Les zones ombrées indiquent des intervalles de confiance à 95%. L’efficacité contre une infection sévère a été calculée en utilisant un seuil sévère qui était un facteur de 0,16 plus petit que l’infection légère (IC = 0,039 à 0,66). (B) Extrapolation de la décroissance des titres de neutralisation au fil du temps. Ce modèle suppose une demi-vie du titre de neutralisation du SRAS-CoV-2 de 90 jours au cours des 250 premiers jours 5, après quoi la décroissance diminue (à un taux de 0,01 j-1) jusqu’à ce qu’une demi-vie de 10 ans soit atteinte 33, 34. Pour différents niveaux de départ initiaux, le modèle projette la décroissance de niveau sur les 1000 jours suivants. La ligne verte indique le titre protecteur de 50% prédit contre une infection légère par le SRAS-CoV-2, et la ligne violette indique le titre protecteur de 50% contre une infection grave par le SRAS-CoV-2. Le modèle montre que, selon le niveau de neutralisation initial, les individus peuvent maintenir une protection contre une infection grave tout en devenant sensibles à une infection légère (c’est-à-dire avec des niveaux de neutralisation restant dans la région ombrée en vert). (C) Extrapolation de la trajectoire de protection pour des groupes avec différents niveaux de protection de départ. Le modèle utilise les mêmes hypothèses sur le taux de désintégration immunitaire discutées dans le panneau B. Remarque: Les projections au-delà de 250 jours reposent sur l’hypothèse de la façon dont la désintégration du titre de neutralisation du SRAS-CoV-2 ralentira avec le temps. De plus, la modélisation projette uniquement comment la dégradation de la neutralisation devrait affecter la protection. D’autres mécanismes de protection immunitaire peuvent jouer des rôles importants dans la fourniture d’une protection à long terme qui ne sont pas pris en compte dans cette simulation.
L’étude montre également que le niveau de neutralisation de 50% qui confère une protection contre une infection sévère était de 3% du niveau de convalescence moyen, en supposant que la neutralisation et non les réponses cellulaires sont importantes dans cette protection.
Cette différence de six fois dans le titre protecteur contre une infection sévère par rapport à celui contre toute infection se reflétera probablement à tous les niveaux d’efficacité du vaccin contre une infection légère par le SRAS-CoV-2. Si tel est le cas, et si cela ne change pas avec le temps, les personnes ayant une immunité protectrice sont beaucoup plus susceptibles de rester protégées contre une maladie grave pendant beaucoup plus longtemps, même avec des titres de neutralisation décroissants, que d’être protégées contre l’infection en soi.
Les chercheurs projettent un taux de décroissance exponentielle après huit mois jusqu’à une demi-vie de dix ans. Dans ce contexte, ils prédisent que même sans un renforcement du système immunitaire, un grand pourcentage d’individus resteront protégés contre une infection sévère par une souche similaire, ne nécessitant que 3% du titre de neutralisation moyen initial chez les patients convalescents, même si légère ou une infection asymptomatique survient lorsque le titre tombe en dessous de 20% du titre convalescent moyen.
Cette étude fournit un modèle pour utiliser les données limitées disponibles sur les études d’anticorps de convalescence et de vaccination afin de prédire l’évolution de l’immunité contre le virus.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.