Alors que la pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19) continue de se propager dans le monde, les scientifiques sont toujours en train d’apprendre les caractéristiques biologiques virales essentielles de son agent pathogène causal, le nouveau coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Ces questions fondamentales peuvent aider à mieux comprendre les effets du SRAS-CoV-2 dès son entrée dans l’organisme. Ce qui se passe peu de temps après l’inhalation du virus reste incertain.
Nouvelle recherche, publiée dans PLOS Biologie, a évalué l’infection par le SRAS-CoV-2 dans des cultures primaires de cellules bien différenciées pour déterminer comment le virus affecte le corps et comment l’infection commence.
Les réponses à ces questions sont essentielles pour former une compréhension générale de la pathogenèse virale, ce qui nous aide à développer des stratégies efficaces de prévention et de traitement du COVID-19.
Résolution monocellulaire de l’infection par le SRAS-CoV-2. Les cultures primaires de cellules épithéliales bronchiques bien différenciées, cultivées sur des supports perméables au niveau des ALI, sont infectées par SARS-CoV-2, puis séparées pour un séquençage d’ARN unicellulaire ultérieur. En utilisant des méthodes statistiques t-SNE, les cellules avec des profils de transcriptome similaires sont regroupées en groupes sur des parcelles bidimensionnelles. Des cellules individuelles contenant des ARN du SRAS-CoV-2 et des transcrits d’interféron antiviral sont identifiées dans des groupes. Les images ont été créées avec BioRender.com. ALI, interface air-liquide; SRAS-CoV-2, coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère; t-SNE, incorporation de voisin stochastique distribué en t.
Sommaire
Entrée virale
SAR-CoV-2 se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2) à la surface des cellules tapissant les voies respiratoires. Le virus se déplace ensuite à travers le tractus, un système complexe, englobant les voies nasales, les voies respiratoires grandes et petites, les bronchioles et les alvéoles, où se produit un échange de gaz.
Les relations complexes entre l’infection initiale et les réponses antivirales coordonnées successives se produisent dans l’épithélium respiratoire, déterminant les résultats cliniques.
Les tests sensibles qui détectent l’ARN viral et les protéines dans les échantillons de patients COVID-19 ont montré une infection des cellules sino-nasopharyngées, des voies respiratoires et alvéolaires. Dans des études animales, les chercheurs ont déterminé l’accumulation et la distribution du SRAS-CoV-2 dans le système respiratoire.
Les cultures de cellules épithéliales nasales, respiratoires et alvéolaires humaines ont mis en lumière la complexité du système respiratoire. L’étude de ces cellules peut aider à déterminer comment le virus se propage dans le corps et les mécanismes utilisés pour sa propagation.
Infection précoce par le SRAS-CoV-2
Des chercheurs basés aux États-Unis – à l’Université Loyola de Chicago et à l’Université de l’Iowa – ont étendu cette recherche, mais se sont concentrés sur les images haute résolution des premiers stades de l’infection par le SRAS-CoV-2 et les réponses immunitaires innées qui ont suivi.
L’équipe a utilisé l’infection de cultures d’interface air-liquide (ALI) dérivées de l’épithélium bronchique humain et le séquençage d’ARN unicellulaire pour arriver aux résultats de l’étude. L’équipe de recherche s’est concentrée sur le tropisme du virus et a validé les rapports précédents selon lesquels l’infection est initialement localisée dans les cellules ciliées.
Les cils mobiles ou les cils en mouvement se trouvent dans les poumons, les voies respiratoires et l’oreille moyenne. Les cils effectuent des mouvements d’agitation ou de battement pour garder les voies respiratoires exemptes de mucus, de saleté ou d’agents pathogènes, ce qui permet une respiration facile. Des mouvements ciliaires altérés dans les voies respiratoires peuvent empêcher l’élimination des agents pathogènes nocifs et des corps étrangers inhalés.
En outre, les chercheurs ont découvert que l’une des protéases activatrices de virus, la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2), était fortement exprimée dans les cellules ciliées. Par conséquent, dans le système ALI, le TMPRSS2 est au cœur du tropisme en tant que récepteurs ACE2 primaires.
Lorsque l’infection progresse, le virus peut se propager même à d’autres cellules, y compris les cellules basales et club. Les cellules basales sont des précurseurs cruciaux pour tous les types de cellules épithéliales de surface. Ces cellules contiennent une capacité de régénération, qui peut être affectée par une infection par le SRAS-CoV-2.
Interféron et cytokines
Les chercheurs ont également exploré les relations entre l’accumulation d’ARN du SRAS-CoV-2 et la transcription de l’interféron antiviral. La résolution monocellulaire a montré que seule une infime partie des cellules ciliées fortement infectées exprimaient des interférons.
Cependant, ces cellules ont produit suffisamment d’interférons de type I et III, stimulant une expression pan-ALI des gènes stimulés par l’interféron (ISG). Supposons qu’il y ait une quantité suffisante d’interférons au début de l’infection. Dans ce cas, il peut aider à réduire la maladie chez les modèles animaux à la fois du SRAS-CoV-2 et du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) étroitement apparenté à bétacoronavirus.
Outre les interférons, pendant COVID-19, les cellules des voies respiratoires libèrent des chimiokines telles que CXCL10 et des cytokines telles que l’interleukine (IL) -6 et IL-8, qui déclenchent le recrutement de cellules immunitaires adaptatives et l’inflammation.
Cependant, chez certaines personnes, ils développent une réponse hyper-inflammatoire, qui est une caractéristique clinique du COVID-19 sévère.
Thérapeutique pour COVID-19
Les études ont noté que les thérapies antivirales devraient endiguer l’inflammation hyperactive tout en préservant les effecteurs antiviraux stimulés par l’interféron. Ils ont ajouté qu’une telle manipulation est possible puisque les cultures d’ALI infectées exposées à l’inhibiteur de réplication de l’ARN du SRAS-CoV-2, Remdesevir, exprimaient les ISG mais pas l’IL-6.
Ces résultats attirent l’attention sur le dosage et le calendrier des schémas thérapeutiques antiviraux à action directe afin que les infections soient supprimées tout en préservant des réponses immunitaires contrôlées et appropriées », ont expliqué les chercheurs.
Les études démontrent l’utilité de ex vivo modèles d’infection en explorant les effets du SRAS-CoV-2 dans le corps, qui a maintenant infecté plus de 152,88 millions de personnes et tué plus de 3,20 millions de personnes.
En outre, ces études montrent le mécanisme de la façon dont le virus pénètre dans le corps et l’infecte aux premiers stades de l’exposition.