La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une maladie complexe avec un large éventail de symptômes, allant d’asymptomatiques à très sévères. Même si la majorité des personnes infectées par cette maladie présentent des symptômes bénins, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont signalé qu’aux États-Unis seulement, 4,9% des patients COVID-19 ont dû être hospitalisés, du début de la pandémie à Mars 2021. Cette maladie est causée par un virus à ARN hautement infectieux, à savoir le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Des études antérieures ont rapporté que dans le cas d’une maladie bénigne, une réponse immunitaire innée immédiate et interféron (IFN-I/III) à l’infection par le SRAS-CoV-2 se produit tandis que les réponses immunitaires adaptatives commencent plus tard. Cependant, ce n’est pas le cas pour les personnes qui souffrent d’une infection grave au COVID-19. Les chercheurs ont souvent observé une réponse IFN I/III retardée ou inexistante chez les patients gravement infectés par la maladie COVID-19.
Plusieurs vaccins COVID-19 ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de divers organismes de réglementation et, par la suite, des programmes de vaccination ont commencé dans de nombreux pays du monde. Même si la vaccination est le premier grand pas vers l’atteinte de la « normalité », l’émergence de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 a constitué une menace pour l’efficacité des vaccins approuvés. Par conséquent, il est urgent d’identifier des médicaments efficaces pour prévenir et guérir l’infection par le SRAS-CoV-2 et réduire le taux de mortalité.
Sommaire
Le développement rapide de la thérapeutique COVID-19
En règle générale, le développement de thérapies via des voies de novo est un processus long, complexe et chronophage. Par conséquent, pour proposer des traitements efficaces et rapides, les scientifiques ont combiné des médicaments facilement disponibles qui sont abordables, validés et sûrs pour le traitement de la maladie COVID-19.
Même si plusieurs études ont identifié de nombreux composés potentiels pour le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2, certaines questions difficiles doivent être abordées pour leur utilisation optimale. Les scientifiques croient qu’il faut trouver des réponses scientifiques à des questions telles que (a) quel médicament est le plus efficace à quel stade de l’infection ? et, (b) quelle combinaison de médicaments pourrait fournir des résultats optimaux à une dose plus faible et avec des effets secondaires minimes. Trouver des réponses à ces questions pourrait aider à développer les traitements les plus efficaces contre l’infection au COVID-19.
Modèle de réseau de signalisation
Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* Le serveur de préimpression a développé le premier modèle informatique, c’est-à-dire un modèle de réseau de signalisation, qui peut prédire des combinaisons de médicaments réutilisés efficaces pour traiter différentes phases de la maladie COVID-19. Cette étude s’est concentrée sur l’identification de médicaments pour le traitement de la maladie grave à un stade précoce et avancé.
Flux de travail schématique de la modélisation de l’infection par le SRAS-CoV-2. Les ensembles de données COVID-19 accessibles au public sont regroupés en deux sous-ensembles. Les données sur les interactions de la voie de signalisation point à point du virus avec la cellule hôte, et de la cellule hôte en réponse à l’infection, sont utilisées pour construire un modèle de réseau. Les données d’expériences montrant comment le comportement global de la cellule infectée change en cas de perturbations, telles qu’un traitement potentiel, sont utilisées comme ensemble de données de test pour valider le modèle. Les lectures du modèle sont comparées à l’ensemble de données de test et le modèle est affiné de manière itérative jusqu’à ce qu’il reproduise tous les comportements observés expérimentalement. Nous examinons ensuite les effets des traitements médicamenteux potentiels, seuls ou en combinaison, sur le modèle, pour trouver les meilleures thérapies prédites pour le COVID-19 sévère aux stades précoce et avancé.
La recherche actuelle est basée sur les résultats d’études antérieures de la même équipe de chercheurs qui avaient identifié avec succès de nouveaux candidats-médicaments et combiné efficacement différents médicaments pour traiter le cancer.
Dans cette étude, ils ont créé une carte de réseau détaillée de l’interaction entre le SRAS-CoV-2 et les cellules épithéliales pulmonaires car, dans la majorité des cas de COVID-19 gravement infectés, il y a eu des antécédents d’infection pulmonaire étendue.
Les auteurs de cette étude ont sélectionné les médicaments qui sont cliniquement approuvés ou qui font l’objet d’essais de phase II/III. Par conséquent, ces médicaments peuvent être utilisés immédiatement et bénéficier aux patients souffrant actuellement de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Comme indiqué ci-dessus, ce modèle a été utilisé pour cribler de nombreuses combinaisons de médicaments afin d’établir des recettes efficaces qui peuvent bloquer soit les interactions virus-hôte, soit le dérèglement pathogène de la réponse immunitaire. Par la suite, les chercheurs ont identifié plusieurs combinaisons de médicaments réutilisés qui montrent la possibilité d’agir ensemble pour inhiber la réplication virale aux premiers stades de la maladie ou prévenir l’inflammation à un stade avancé.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé leur modèle exécutable pour effectuer le criblage in-silico de 9 870 paires de 140 cibles potentielles et ont identifié avec succès 12 nouvelles combinaisons de médicaments. Parmi ces combinaisons, Camostat et Apilimod ont été prédits comme les combinaisons les plus favorables pour inhiber la réplication virale dans les premiers stades de la maladie grave. Selon le mécanisme, ces médicaments peuvent bloquer efficacement les deux voies clés de l’entrée virale, c’est-à-dire via la membrane cellulaire exploitant TMPRSS2 et par la voie endosomale.
Les auteurs de cette étude ont montré que les deux médicaments fonctionnent de manière optimale en combinaison plutôt que seuls. De plus, cette combinaison a été validée expérimentalement à l’aide de cellules Caco-2 humaines.
Traitements médicamenteux efficaces prévus pour le COVID-19 sévère. (AC) L’effet de la monothérapie par rapport aux combinaisons de médicaments a été identifié pour réduire la réplication virale au stade précoce du COVID-19 sévère. Monothérapie (gris), combinaison (orange), avec la force du processus biologique indiquée par la distance radiale. (DI) L’effet de la monothérapie par rapport aux combinaisons de médicaments identifiés pour réduire l’inflammation au stade avancé du COVID-19 sévère. Monothérapie (gris), association (rouge). Tous les nœuds sont normalisés au niveau maximal des nœuds respectifs et varient entre 0 et 100 %.
Importance du modèle mécaniste nouvellement développé de la thérapeutique COVID-19
Le principal avantage de l’utilisation de cette modélisation mécaniste est une évaluation préclinique rapide des thérapies combinées spécifiquement conçues pour lutter contre les différents stades de progression de la maladie. Ce modèle permet de comprendre pourquoi un traitement particulier reste efficace alors que d’autres échouent. De plus, ce modèle informatique permet également de déterminer la dose correcte de médicaments pour un patient. Les scientifiques pensent que ce modèle pourrait jouer un rôle important pour contenir la pandémie en cours en identifiant des stratégies thérapeutiques pour gérer la maladie COVID-19 à différents stades.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
Comment l’acide acétylsalicylique et la warfarine interagissent-ils avec divers nutriments ?