La recherche sur la physiopathologie derrière la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par une infection au coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, est en cours. Une équipe de chercheurs de l’Université Columbia Vagelos College of Physicians & Surgeons, États-Unis, présente des résultats liant le stress oxydatif et l’activation d’une voie biochimique associée à la maladie d’Alzheimer à l’infection par le SRAS-CoV-2.
«Dans cette étude, nous proposons un mécanisme potentiel qui pourrait contribuer à une défaillance systémique des organes causée par le SRAS-CoV-2: Ca défectueux2+ régulation et sa signalisation en aval », ont écrit les chercheurs. «Il est particulièrement intéressant de noter que les canaux RyR2 qui fuyaient dans le cerveau étaient associés à l’activation de voies neuropathologiques qui se trouvent également dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
L’étude «Remodelage de type Alzheimer du récepteur neuronal de la ryanodine dans COVID-19» est disponible en pré-impression sur le bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Preuve de stress oxydatif chez les patients atteints de COVID-19
L’équipe a collecté des tissus cardiaques, pulmonaires et cérébraux de patients autopsiés qui avaient succombé au COVID-19. Ils ont mesuré le rapport du disulfure de glutathion au glutathion. Leurs résultats ont montré un stress oxydatif significativement plus élevé dans les trois organes par rapport aux témoins.
En mesurant la phosphorylation de SMAD3, le signal en aval du TGF-β, les chercheurs ont découvert que l’infection par le SARS-CoV-2 augmentait les niveaux de SMAD3 phosphorylés dans les trois organes. Les auteurs suggèrent que le SRAS-CoV-2 augmente le TGF-β. En outre, une activité accrue de signalisation des cytokines était présente dans les tissus cérébraux, suggérant que l’activation par le SRAS-CoV-2 de la voie TGF-β était répandue.
Le stress oxydatif induit par COVID-19 bloque l’apoptose des cellules infectées par le virus
L’augmentation du stress oxydatif entraîne un effet boule de neige de l’activation de la voie de signalisation du TGF-β à une présence accrue de NOX2 dans les tissus cardiaques, pulmonaires et cérébraux des individus atteints du SRAS-CoV-2 dans leur corps. L’augmentation de la liaison NOX2 était associée au récepteur de la ryanodine (RyR) / canal de libération intracellulaire du calcium.
Cette chaîne d’événements, en particulier avec les protéines SMAD3 impliquées dans la signalisation du TGF-β, a bloqué la capacité de s’autodétruire dans les cellules infectées par le virus. Les chercheurs ont également découvert que la protéine N dans l’infection par le SRAS-CoV-2 interagissait directement avec SMAD3 pour encourager cette action.
En conséquence, l’apoptose des cellules hôtes infectées par le SRAS-CoV-2 est bloquée et la formation de fibrose tissulaire est favorisée, en particulier dans les poumons, contribuant ainsi à la détresse respiratoire et à l’insuffisance pulmonaire consécutive associée à la maladie », ont écrit les chercheurs.
Alors que l’interaction directe avec N et SMAD3 a été trouvée dans le cœur et les poumons d’individus atteints d’une infection par le SRAS-CoV-2, elle était absente dans le cerveau. Les auteurs suggèrent qu’une inflammation accrue et une réponse oxydative affectent indirectement les changements neurologiques observés dans COVID-19.
Les modifications induites par COVID-19 du canal RyR sont réversibles
La liaison accrue de NOX2 à RyR2 peut avoir modifié le canal RyR. L’équipe a examiné cela à hauteur de 3[H]liaison à la ryanodine, qui se lie uniquement à l’état ouvert du canal RyR, présent dans le cœur, les poumons et les tissus cérébraux des individus infectés.
L’équipe a trouvé une activité anormalement élevée avec les canaux RyR ouverts pendant les conditions de repos physiologiques lorsque les canaux doivent être fermés. La diminution de la fermeture du canal provoque une fuite de calcium, qui, selon les auteurs, contribue à la physiopathologie de nombreuses autres maladies.
Par exemple, l’équipe suggère que la signalisation modifiée du calcium dans le canal RyR contribue probablement à des maladies neurologiques et cardiovasculaires telles que les cardiomyopathies et les arythmies.
Malgré les modifications structurelles du canal, l’ajout du médicament Rycal, ARM210, a corrigé la fuite de calcium en reliant calstabin2 à RyR2.
Les effets longs du COVID-19 partagent une voie similaire avec la maladie d’Alzheimer
La fuite des canaux RYR a déjà contribué à la maladie d’Alzheimer et de Huntington. Lorsque les chercheurs ont analysé des échantillons de cerveau d’individus infectés, ils ont trouvé une augmentation de la phosphorylation de l’AMPK et de la GSK 3ß, ce qui a provoqué une hyperphosphorylation de Tau dans le SRAS-CoV-2. Plus précisément, les échantillons de cerveau infectés par le SRAS-CoV-2 présentaient une phosphorylation de Tau plus élevée à S199 et S202 / T205. Les auteurs disent que les niveaux excessifs de tau sont similaires à la pathologie Alzheimer Tau.
L’équipe a également trouvé une expression accrue de p25, qui active CDK5 – un activateur neurotoxique du traitement des protéines précurseurs amyloïdes observé dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, il est important de noter que l’augmentation de l’expression de la kinase et de la p25 n’a pas conduit directement à la maladie d’Alzheimer car il n’y avait pas d’activation de la voie amyloïde-bêta.
Les chercheurs suggèrent que les changements neurophysiologiques associés au COVID-19 pourraient expliquer le symptôme de «brouillard cérébral» observé chez certains patients qui se rétablissent du virus.
Nous démontrons également que l’infection par le SRAS-CoV-2 113 active les voies biochimiques liées à la pathologie tau associée à la MA et que les canaux calciques qui fuient peuvent être une cible thérapeutique potentielle pour les complications respiratoires, cardiaques et neuronales 115 associées au COVID-19 ». ont conclu les chercheurs.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
