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Chirurgie esthétique

Pourquoi les cellules primaires sont importantes pour les études in vitro ADME-Tox

Une entrevue avec le Dr Maureen Bunger, chef de produit senior ADME Tox Solutions chez Lonza, menée par Adam King

Pouvez-vous donner un bref aperçu de Lonza, des marchés que vous desservez et des types de produits que vous produisez?

Lonza est une grande société multinationale qui dessert l'intégralité du pipeline de développement et de fabrication de produits pharmaceutiques, des produits de recherche non clinique aux solutions de dosage et de livraison finales. Notre Business Unit Bioscience, en particulier, sert principalement les phases non cliniques et précliniques du développement de médicaments. Au sein de cette unité, nous avons un Centre d'excellence cellulaire de pointe, où nous fabriquons un large éventail de cellules primaires, notamment des cellules hépatiques, cutanées, rénales, intestinales et pulmonaires dérivées de plusieurs donneurs. De plus, notre groupe de services personnalisés peut répondre à des demandes de type de cellule spécifiques. Nous soutenons en outre l'utilisation de cellules primaires pour des applications de découverte de médicaments avec des produits complémentaires tels que des milieux de culture cellulaire, des technologies de transfection et des kits de test.

Pourriez-vous expliquer ce que sont les cellules primaires et comment elles sont utiles dans les études ADME et de toxicologie?

Les cellules primaires sont isolées directement de tissus humains ou animaux sains. Ils sont différents des lignées cellulaires tumorales en ce qu'ils ont des chromosomes diploïdes normaux et conservent une grande partie des propriétés physiologiques du tissu dont ils sont dérivés.

Pendant le développement du médicament et avant d'administrer un nouveau médicament à un patient humain, il est nécessaire de prédire comment le médicament pourrait être métabolisé chez un individu en bonne santé et comment cet individu pourrait réagir négativement au médicament. Notre expérience montre que les lignées cellulaires tumorales font de mauvais prédicteurs de la façon dont une personne en bonne santé peut répondre à un médicament en raison d'une maladie et d'une aneuploïdie (la condition d'avoir un nombre anormal de chromosomes dans un ensemble haploïde). Au contraire, nous constatons que le test de cellules humaines primaires dérivées de différents donneurs nous permet d'évaluer les effets de la variation biologique du métabolisme des médicaments.

Dans un passé pas si lointain, le domaine s'est principalement appuyé sur des études animales pour déterminer ces prédictions. Maintenant, les cellules primaires dérivées de tissus humains sont de plus en plus acceptées comme alternatives aux modèles animaux en raison de notre compréhension accrue du fonctionnement interne physiologique des cellules.

Alors que la FDA accroît le contrôle sur la sélection des modèles animaux, il y a une utilisation accrue des in vitro tests utilisant des cellules humaines normales pour permettre de développer les bons marqueurs et modèles pour les études en aval. Les hépatocytes humains primaires isolés du foie, par exemple, sont désormais largement acceptés comme in vitro modèle pour le métabolisme des médicaments. D'autres cellules primaires dérivées d'une peau, d'un rein, d'un intestin, d'un cœur, d'un muscle et d'un poumon en bonne santé sont de plus en plus utilisées comme modèles de prédiction du métabolisme ou de la toxicité des médicaments.

Comment un chercheur peut-il utiliser des cellules primaires dans des études d'interaction médicamenteuse?

Il est largement reconnu que les études sur les interactions médicamenteuses (DDI) sont une partie cruciale du stade préclinique de tout programme de développement de médicaments à petites molécules. Les interactions médicamenteuses se produisent lorsque le métabolisme d'un médicament influence les effets d'un autre médicament de manière positive ou négative. Étant donné que de nombreuses personnes prennent plusieurs médicaments par jour, ces types d'interactions doivent être inclus dans les indications d'utilisation spécifiques fournies aux médecins et aux pharmaciens. La mise à jour des directives de la FDA sur in vitro Les études en cours de développement préclinique recommandent d'utiliser des hépatocytes humains primaires d'au moins trois donneurs différents pour prédire le potentiel de DDI pour tout nouveau produit chimique avant le début des études cliniques. Selon les résultats de ces études primaires sur les hépatocytes humains, le développeur devra peut-être inclure des avertissements sur l'emballage du médicament.

En quoi est-ce différent de la façon dont les cellules primaires peuvent être utilisées dans les études de toxicité médicamenteuse?

C'est l'une des opportunités particulièrement intéressantes pour les cellules primaires et celle où nous pouvons réduire la quantité de tests sur les animaux. Jusqu'à présent, les organismes de réglementation ont généralement recommandé des études sur les animaux pour les tests de toxicité. Cependant, comme les modèles animaux ne sont pas souvent prédictifs des réponses humaines et qu'il existe un désir croissant de minimiser les tests sur les animaux pour des raisons éthiques, de nombreux chercheurs utilisent maintenant des cellules humaines primaires dérivées de tissus sains pour compléter et même remplacer les études animales.

Les cellules primaires deviennent particulièrement importantes lorsqu'une incidence de toxicité chez les animaux survient lors des tests précliniques. En incluant les cellules animales et humaines côte à côte dans les études de toxicité mécanistique, les chercheurs peuvent démontrer plus définitivement aux régulateurs en quoi le mécanisme de toxicité est différent entre les animaux et les humains, et trouver des moyens de modifier le médicament pour éliminer le potentiel de toxicité. Les modèles de cellules 3D et les plateformes d'organes sur puce qui imitent plus facilement la physiologie humaine sont également de plus en plus importants dans cette phase de développement de médicaments.

Y a-t-il des organes dont les chercheurs ne peuvent pas dériver les cellules primaires?

Les cellules primaires peuvent en fait être isolées de presque tous les tissus. Le seul organe à partir duquel il est difficile d'isoler les cellules primaires est le cerveau humain. Pour cette raison, la plupart des cellules primaires d'origine neurale utilisées dans les études de toxicité mécanistique sont d'origine animale.

Les cellules primaires peuvent-elles être utilisées dans la recherche concernant les neurones et les études ADME et toxicologiques?

Oui, in vitro des tests ont été développés pour soutenir in vivo tests de neurotoxicité chez l'adulte et le développement. Les analyses de croissance des neurites peuvent évaluer la toxicité des composés sur la croissance des neurones et peuvent être configurées pour une analyse à haut débit. Dernièrement, les réseaux multiélectrodes (MEA) sont en train de devenir l'outil de choix pour comprendre la fonction et les mécanismes des réponses neurotoxiques aux composés. Dans une étude récente, les chercheurs ont utilisé les neurones corticaux de rats de Lonza cultivés sur une plateforme MEA, et ont pu démontrer que les réponses électrophysiologiques du réseau pouvaient distinguer de manière fiable les composés proconvulsivants des composés excitateurs, des composés inhibiteurs et des médicaments anti-épileptiques. Cette capacité à effectuer la caractérisation fonctionnelle de l'activité et de la connectivité de la culture de cellules neurales ouvre la porte à de nouvelles études de sécurité et de toxicologie, à la modélisation de la maladie en boîte et à la recherche de découverte de médicaments.

Existe-t-il d'autres applications des cellules primaires avec des études ADME et toxicologiques?

Nous constatons actuellement que les cellules primaires dérivées du tissu pulmonaire sont préférées par de nombreuses entreprises de l'industrie chimique qui ont besoin de comprendre l'effet des médicaments volatils et des nanoparticules sur les poumons. Par exemple, les cellules épithéliales bronchiques humaines primaires et les petites cellules épithéliales des voies respiratoires peuvent former des barrières étroites et d'autres caractéristiques spécifiques des voies respiratoires humaines qui peuvent être facilement placées dans des cultures spéciales à l'interface de l'air et du liquide.

La modélisation de la peau est une autre application majeure des cellules primaires dans les études de toxicité. Il est essentiel de déterminer ce qui arrive à la peau lorsqu'elle entre en contact avec un nouveau produit chimique et l'utilisation de modèles animaux à cette fin n'est souvent pas autorisée. Pour résoudre ce problème, les kératinocytes humains primaires et les fibroblastes dermiques peuvent être combinés dans une matrice de collagène pour imiter la peau à pleine épaisseur pour effectuer des tests en laboratoire plutôt que chez les animaux.

Nous devons également souligner l'importance du rein en tant qu'organe clé sur le chemin de l'excrétion des produits chimiques, ce qui en fait un site commun de toxicité. En réponse, des cellules épithéliales du tubule proximal rénal humain primaire ont été utilisées dans des modèles à circulation spéciale pour imiter le passage d'un produit chimique à travers les tubules et la mesure de la toxicité. Avec les progrès du développement de médicaments biologiques, nous suggérons qu'il devient de plus en plus important de tester la réactivité croisée et la toxicité associée dans plusieurs tissus à l'aide de cellules primaires dérivées de tissus normaux et sains de la peau, des reins et de l'intestin.

Quelle est la prochaine étape pour Lonza?

D'après notre expérience, nous prévoyons une croissance importante de l'acceptation des cellules primaires comme modèles prédictifs valides pour les applications ADME et toxicologiques dans le développement de médicaments. Notre nouveau Centre d'excellence cellulaire à RTP, Caroline du Nord, États-Unis, signifie que Lonza est idéalement positionné pour étendre nos capacités de R&D et de fabrication afin de répondre aux besoins croissants du marché pour une large gamme de cellules primaires de haute qualité isolées directement à partir de tissus humains ou animaux sains. .

Grâce à nos solutions intégrées et à notre expertise en biologie cellulaire, nous soutenons déjà plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques qui travaillent au développement et à la validation de nouveaux modèles cellulaires primaires complexes à l'appui de leurs programmes précliniques. Soutenu par notre engagement envers la qualité et l'amélioration continue, Lonza s'efforce de devenir le fournisseur de choix en ce qui concerne les cellules primaires.

À propos du Dr Maureen Bunger

Le Dr Maureen Bunger est chef de produit senior pour ADME Tox Solutions à Lonza. Elle possède une connaissance approfondie dans ce domaine et son rôle important dans la découverte de médicaments. Avec plus de 20 ans d'expérience dans le domaine des sciences de la vie, Maureen combine une expertise pratique dans les outils des sciences de la vie, y compris le développement d'analyses de cellules primaires pour l'ADME et l'évaluation de la toxicité, avec une expérience de vente et de marketing pour conduire le développement de nouveaux produits et les stratégies de commercialisation. Maureen a reçu un doctorat en toxicologie moléculaire de l'Université du Wisconsin-Madison en 2001 et a suivi une formation postdoctorale au National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), qui fait partie des National Institutes of Health (NIH) et a co-écrit 18 articles évalués par des pairs.

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