Il a été suggéré que les variantes britanniques et sud-africaines du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ont une infectivité plus élevée que la souche ancestrale. La question demeure, sont-ils aussi plus dangereux? Échappent-ils à la neutralisation par les anticorps provoqués par les vaccins actuellement disponibles?
Un nouveau document de recherche préimprimé rédigé par des scientifiques suédois et indiens tente de fournir une réponse préliminaire à ces questions en utilisant la modélisation informatique. La recherche, qui apparaît sur le bioRxiv * serveur, prédit une virulence accrue avec la nouvelle variante. S’il est validé, cela pourrait aider les autorités de santé publique à se préparer à l’impact possible de nouvelles variantes à mesure qu’elles émergent.
La variante britannique
La nouvelle variante dénommée Variant of Concern 202012/01, abrégée VOC-202012/01, année 2020, mois 12, variante 01) appartenant à la lignée B.1.1.7 a été séquencée pour la première fois au Royaume-Uni. Il a quelques mutations multiples étranges dans la protéine de pointe, à savoir, N501Y et A570D dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) et le domaine N terminal, respectivement, H69 / V70, 144/145 délétions dans la sous-unité S1 en plus de P681H, T716I, Mutations S982A et D1118H dans la sous-unité S2.
Au total, la variante britannique a 29 mutations par rapport à la souche originale de Wuhan, ce qui représente un taux de mutation accéléré par rapport aux deux mutations prévues par mois. De plus, il existe également un nombre étonnamment élevé de mutations non synonymes dans la protéine de pointe, 27% d’entre elles étant communes à l’ancêtre. Beaucoup de ceux-ci affectent des processus essentiels tels que le clivage du pic ou modifient la séquence d’un codon d’arrêt (la mutation du codon d’arrêt du cadre de lecture ouvert 8 (ORF8) (Q27stop)). Dans le même temps, on pense que le RBD N501Y augmente l’affinité de liaison aux récepteurs de pointe.
Structure tridimensionnelle de la protéine de pointe: complexe hACE-2. Les résidus qui sont mutés dans le variant B.1.1.7 sont représentés en jaune.
Nombre élevé de mutations
Le taux de mutation anormalement élevé survenant dans un court laps de temps indique le fonctionnement de la pression de sélection opérant sur les différentes souches virales chez le même patient après un traitement avec du plasma de convalescence.
Les chercheurs proposent trois explications à un tel phénomène: une infection prolongée par le virus chez un patient immunodéprimé qui a permis à des mutations évasives de se produire à des taux élevés, des mutations adaptatives survenues initialement chez les hôtes animaux et transmises à l’hôte humain par transmission zoonotique, et pression sélective exercée par les anticorps, conduisant soit à une sélection directe, soit à un auto-stop génétique.
Outre les effets sur l’affinité de liaison du pic à son récepteur, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), des études sur la souris indiquent également une virulence accrue. La double mutation de délétion en position 69-70 sur la protéine de pointe dans le variant britannique a également été observée dans la souche de vison mutant danois Y453F et la mutation N439K chez l’homme.
La mutation ORF8 inactive la protéine et conduit à davantage de mutations en aval, ce qui fait que la maladie peut être plus bénigne. D’autres études suggèrent un effet mineur à la suite de cette mutation.
Conséquences potentielles
Certaines implications suggérées de ces mutations dans la souche britannique comprennent une augmentation de 70% de la transmission et une augmentation du nombre de reproduction de 0,4. Le test de référence (réaction en chaîne transcriptase-polymérase inverse, RT PCR) peut ne pas reconnaître l’ARN du virus si la double délétion H69 / V70 se produit. L’antigène de pointe pourrait être modifié par les mutations RBD, permettant au virus d’échapper à la neutralisation par des anticorps et de réduire l’efficacité du vaccin.
Par conséquent, la présente étude visait à comprendre les différentes mutations de cette souche et comment elle affecte l’infection, la réplication et la pathogenèse avec le SRAS-CoV-2.
Détails de l’étude
Les chercheurs ont examiné les liaisons entre le pic RBD et le récepteur ACE2, le pic de type sauvage et le double pic muté, ce dernier contenant les mutations N501Y et A570D. L’analyse a été réalisée à l’aide de simulations de dynamique moléculaire (MD) pour déterminer la stabilité complexe sur une longue échelle de temps.
Ces études ont également fourni des propriétés de calcul telles que le RMSD (déplacement quadratique moyen), la fluctuation quadratique moyenne (RMFS) et l’analyse des liaisons hydrogène, la dernière se rapportant uniquement aux liaisons hydrogène formées entre le pic et le récepteur ACE2. Les données obtenues ont été utilisées pour trouver les énergies libres de liaison en utilisant l’approche de la mécanique moléculaire-zone de surface de Born généralisée (MM-GBSA).
Augmentation des interactions pic-ACE2
Les résultats montrent que le nombre et la stabilité des liaisons hydrogène diffèrent entre le variant de type sauvage et le variant mutant, ce dernier entraînant un nombre plus important de liaisons qui survivent pendant une période plus longue, conduisant probablement à une augmentation des interactions pic-ACE2. En fait, l’interaction mutée-pic-ACE2 est plus élevée que l’interaction de type sauvage pic-ACE2, d’environ 20 kcal / mol.
On trouve que la mutation N501Y abaisse les énergies libres de liaison pour le récepteur ACE-2 de 17 à 19 kcal / mol. Cela permet une interaction accrue entre le pic viral et la cellule hôte ACE2, ce qui explique l’infectivité plus élevée.
Le mutant de pointe a une stabilité plus élevée, de -4 à -10 kcal / mol, que la pointe de type sauvage. Il contribue également à des fluctuations conformationnelles plus importantes, bien que cela soit dû à une flexibilité accrue sur un petit ensemble de résidus (527-580). Cela indique les effets de la mutation sur la structure et la dynamique du récepteur ACE2.
La stabilité accrue du complexe mutant spike-ACE2 formé explique la virulence accrue de ce variant, car il favorise la propagation du virus entre les cellules infectées. La flexibilité pourrait provoquer une évasion mutationnelle de la neutralisation par anticorps.
Stabilité due à des interactions accrues
La stabilité s’explique par l’interaction plus élevée entre les différentes paires de résidus, en particulier TYR449-ASP38, TYR453-HIE34 et TYR501-LYS353, avec un plus grand nombre de liaisons hydrogène entre les peptides. Ainsi, les chercheurs ont découvert que l’affinité plus élevée du pic-ACE2 était due à des liaisons hydrogène entre des paires de résidus non directement impliquées dans la mutation N501Y.
Quelles sont les implications?
Le pic muté du variant britannique interagit plus fortement et de manière plus stable avec le récepteur ACE2, avec des énergies libres de liaison inférieures de -20 à -21 kcal / mol. Ces résultats montrent pourquoi cette souche est plus virulente, avec quelques paires de résidus interagissant plus souvent avec un plus grand nombre de liaisons intermoléculaires entre elles.
La diminution de l’énergie libre du mutant de pointe par rapport à la protéine de pointe de type sauvage semble suggérer que son aptitude à la rétention et à la propagation à long terme dans de nouvelles variantes émergentes. Ainsi, ces méthodes de calcul sont capables de permettre une meilleure compréhension de la façon dont les mutations affectent les interactions au sein du complexe spike-ACE2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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