Nouvel outil graphique pour identifier les puissants anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2

De nombreux anticorps neutralisants (NAb) ont été développés pour contrer le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Celles-ci ont été isolées à partir de plasma de convalescence, sélectionnées pour leur puissance ou parfois modifiées pour obtenir un meilleur profil d'activité. Une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l'Indian Institute of Science et de l'Université du Queensland et publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020 discute de l'utilisation d'un nouvel outil pour identifier le plus efficace parmi les NAb anti-SRAS-CoV-2 actuellement connus.

Sélection d'anticorps

De nombreux contextes antérieurs ont utilisé l'immunité passive, l'utilisation d'anticorps spécifiques déjà formés pour lutter contre le VIH, les tumeurs malignes et les maladies auto-immunes. Maintenant que plus d'une centaine de NAb ont été identifiés, il est nécessaire de sélectionner ceux qui ont le plus de valeur pour une utilisation clinique.

Dans la plupart des cas, la concentration inhibitrice de 50%, IC50, est utilisée comme critère pour classer les NAbs. C'est « la concentration à laquelle l'infectivité virale est réduite de 50% par rapport à celle en l'absence de NAb. » Plus la CI50 est basse, plus la puissance du Nab est grande. Cependant, il est important de reconnaître qu'un Nab avec une CI50 inférieure pourrait avoir une efficacité inférieure à un avec une CI50 plus élevée à des concentrations plus élevées plus similaires à celles trouvées dans le corps humain, car l'efficacité de neutralisation n'est pas une fonction linéaire de la concentration.

Schéma du flux de travail pour tracer le paysage quantitatif des NAbs du SRAS CoV-2.

Schéma du flux de travail pour tracer le paysage quantitatif des NAbs du SRAS CoV-2.

IIP contre IC50

Afin de permettre une comparaison plus précise en tenant compte de cette relation non linéaire entre efficacité et concentration, les chercheurs actuels utilisent une métrique appelée potentiel inhibiteur instantané, notée IIP, qui utilise à la fois l'IC50 et la pente de la dose-réponse courbe (DRC), m. Le PII représente donc la baisse logarithmique de la virémie qui se produit par dosage lorsqu'il est exposé au médicament à une concentration donnée. À concentrations égales, un IIP plus élevé reflète une plus grande efficacité.

Les chercheurs ont utilisé toutes les données disponibles sur les RDC in vitro dans ce domaine et ont estimé la CI50 et m sur cette base, calculer enfin le IIP. Ils ont ensuite effectué in vivo tests pour explorer la gamme de réponses chez les patients COVID-19, ainsi que par le biais d'échantillons de plasma virtuels.

Trouver l'IIP

Les chercheurs ont examiné plus de 70 NAb, les plus prometteurs parmi tant d'autres. Ceux-ci avaient une large gamme de valeurs IC50 de ~ 10-3 μg / ml à ~ 140 μg / ml, tout comme la valeur de m de ~ 0,2 à 2,3. Ils ont exploré la fiabilité de cette variation à travers les pseudovirus, les lignées cellulaires et les conditions de test à travers les études, trouvant qu'il s'agissait d'un attribut intrinsèque des NAb. De plus, la variation de m et dans l'IC50 sont indépendants les uns des autres.

À une dose uniforme, ils ont trouvé une gamme de IIP, qui reflète le large spectre d'efficacité de NAb observé chez des patients individuels. Ils ont également classé les NAb et ont constaté qu'un IIP élevé était associé à une IC50 basse et à une m. Ils ont constaté que cinq NAb avaient un IIP supérieur à 5, indiquant les NAb les plus prometteurs, bien que le seuil de succès clinique en termes de IIP soit inconnu pour le moment.

Ces études ont également souligné l'importance de m comme un prédicteur de l'efficacité de la neutralisation, plutôt que la CI50 seule. Une observation importante était que ni IC50 ni m seuls suffisent pour évaluer l'efficacité de la NAb. Deuxièmement, la fourchette des IIP estimés est une référence pour les futurs NAb, qui devraient avoir un IIP de 5 ou plus pour concurrencer les NAb très puissants.

Que décide IIP?

Les chercheurs ont utilisé diverses analyses pour trouver la nature de la corrélation entre IIP et l'activité des anticorps. Ils ont exploré le lien entre l'affinité de liaison (qui décide IC50), des effets coopératifs (qui influencent m valeurs), et ainsi de suite. Pourtant, dans la plupart des cas, le virus est trop nouveau pour que ceux-ci aient été élucidés jusqu'à présent.

Un exemple est le puissant NAb 47D11 qui bloque l'entrée du virus mais permet l'interaction pic-ACE2 qui est le précurseur de la liaison et de l'entrée du virus. Ainsi, à l'avenir, il serait nécessaire d'établir les détails moléculaires de l'entrée virale afin de concevoir des NAb encore plus puissants basés sur les caractéristiques communes de ces anticorps qui ont des IIP élevés.

Directions futures

L'étude actuelle est basée sur des tests de pseudovirus pour faciliter l'analyse et parce que les données de test de virus de type sauvage ne sont pas disponibles. Les données de test en un seul tour sont utilisées en raison de la difficulté d'estimer m avec plusieurs cycles ainsi que les effets de confusion possibles de la cinétique virale.

Malgré ces limites, les chercheurs affirment que les comparaisons des résultats in vitro et in silico « suggèrent que notre paysage était représentatif du spectre des réponses NAb chez les individus. »

Deuxièmement, cet article ne vise pas à mesurer avec précision le pouvoir neutralisant réel de ces NAb in vivo, mais il « rassemble, compare et classe les NAb disponibles»Pour présenter une méthode qui peut aider à comparer les NAb actuels et futurs pour les interventions préventives et thérapeutiques dans l'infection par le SRAS-CoV-2.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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