À l'aide de simulations informatiques, les chercheurs ont identifié des dérivés peptidiques qui pourraient inhiber la liaison de la protéine de pointe.
La propagation rapide de la pandémie de COVID-19 causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a conduit à d'énormes efforts pour enrayer la maladie. La protéine de pointe du virus joue un rôle clé dans la progression de l'infection et de la maladie. La protéine de pointe se lie à l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (ACE2), facilitant l'entrée dans la cellule hôte, provoquant une infection.
Le virus SARS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin de sens positif. Il a une taille de génome de 26 à 32 kb. Le génome code pour les quatre principales protéines structurelles, le pic, la nucléocapside, l'enveloppe et les protéines membranaires. L'enveloppe et les protéines membranaires sont liées à l'assemblage du virus.
La protéine de pointe interagit avec le domaine peptidase du récepteur ACE2 pour aider le virus à pénétrer dans la cellule hôte. Ainsi, la prévention de cette interaction peut être potentiellement utile pour freiner l'infection.
Outre le développement de vaccins, de nombreux efforts se sont concentrés sur les médicaments et la thérapie pour limiter l'infection à un stade précoce. Ceux-ci incluent les anticorps du plasma sanguin chez les patients en convalescence, la réutilisation des médicaments existants et la conception de peptides bloquants. Les peptides sont attractifs pour combattre les infections virales car ils sont proches des conformations peptidiques naturelles.
Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Bioingénierie cellulaire et moléculaire, les chercheurs rapportent des dérivés peptidiques, ou peptidomimétiques, basés sur les résidus circulaires impliqués dans l'interaction de la protéine de pointe et de l'ACE2.
Nouveaux dérivés peptidiques
Le ciblage des peptides est avantageux car ils ont une bonne compatibilité structurelle avec les protéines cibles et peuvent perturber les interfaces protéine-protéine.
Auparavant, les chercheurs avaient conçu un peptide de 18 acides aminés (18aa) pour l'inhibition du SARS-CoV-2. Pour fabriquer ce peptide, ils ont d'abord obtenu la structure cristalline du complexe SARS-CoV-2-ACE2 et examiné les résidus impliqués dans l'interaction.
Ils ont découvert qu'un tronçon de la région N-terminale du domaine de la peptidase ACE2 était la partie principale interagissant avec la protéine de pointe du virus.
Ensuite, ils ont conçu de nouveaux dérivés peptidiques basés sur les résidus inhibiteurs sur les peptides 18aa. Ces dérivés peptidiques peuvent se lier au domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe mieux que le peptide.
En utilisant le serveur pep: MMs: MIMIC, ils ont obtenu environ 200 conformations des peptidomimétiques. Ils ont exécuté un criblage virtuel de ces 200 composés en utilisant le criblage virtuel à haut débit (HVTS) en utilisant la plate-forme LibDock du BIOVIA Discovery Studio.
L'équipe a ensuite analysé les composés obtenus à l'aide d'un criblage basé sur l'amarrage moléculaire virtuel pour obtenir les meilleurs composés qui pourraient se lier de manière stable à la protéine de pointe. Ils ont recherché des composés qui avaient la meilleure pose d'amarrage, et les interactions étaient similaires à celles des sites de liaison du peptide 18aa.
Ils ont obtenu des scores pour tous les composés en comparant l'uniformité du mode de liaison et le modèle de score énergétique des résidus finaux de dérivés peptidiques. À partir de cette liste, ils ont sélectionné les quatre principaux composés pour une analyse plus approfondie.
Quatre composés prometteurs pour cibler les protéines de pointe
Les chercheurs ont en outre analysé comment les dérivés peptidiques individuels interagissaient avec les résidus de protéines de pointe. Les quatre composés ont montré une forte interaction et avaient des liaisons non covalentes telles que des liaisons hydrogène, des interactions p-p et des interactions cation-p. Ces liaisons non covalentes stabilisent le complexe protéine-ligand ainsi que la dynamique et la thermodynamique du système.
Une analyse plus approfondie a montré que les régions de la chaîne aliphatique attachées aux cycles aryle sont importantes dans la liaison hydrogène et les interactions p-p avec la protéine de pointe.
Aucun des quatre composés n’était toxique, tel qu’analysé à l’aide du serveur «ToxinPred». Les composés étaient moins lipophiles et avaient une solubilité plus élevée. Des simulations informatiques ont montré que ces composés ont une bonne affinité de liaison et suggèrent un bon potentiel d'utilisation dans les médicaments.
L'analyse du potentiel électrostatique moléculaire a montré les régions les plus électropositives et électronégatives des quatre composés. Dans les composés, les régions électropositives étaient dans les zones avec des groupes amine, et la région électropositive était dans les régions avec des groupes protonés et des groupes carbonyle.
La quantité de peptides non liés dans le plasma permet de comprendre les propriétés pharmacocinétiques et aide à sélectionner les candidats au début de la découverte de médicaments. Les fractions non liées peuvent se lier aux protéines pour former des complexes.
Les quatre composés ont une fraction non liée prévue entre 0,4 et 0,6. La valeur de clairance totale, qui est une combinaison de clairance rénale et hépatique, de ces composés indique la nature adaptative de leurs environnements physiologiques.
Une dose maximale tolérée recommandée, qui estime le seuil de dose toxique chez l'homme, de 0,48 est considérée comme faible. La valeur obtenue pour ces composés est d'environ 0,39, ils ne sont donc pas toxiques pour l'homme. Ainsi, ces composés peuvent être davantage testés expérimentalement dans des dosages d'inhibition de la protéine de pic de SARS-CoV-2.
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