Nouveau score de risque polygénique pour aider à prédire la probabilité que les médicaments causent des lésions hépatiques

Revue par Emily Henderson, B.Sc.19 sept 2020

Les anciens Romains ont étudié les foies des animaux sacrificiels pour lire des présages et faire des prophéties. Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) et du programme Takeda-CiRA, ainsi qu'une équipe mondiale de collaborateurs, ont mis au point un score de risque polygénique (PRS) basé sur la génomique du foie qui peut prédire la probabilité que les médicaments causent des lésions hépatiques.

L'introduction de nouveaux médicaments est un processus exigeant. La recherche pharmaceutique offre continuellement des médicaments potentiels qui doivent être testés cliniquement. Ces candidats sont souvent plus efficaces, mais peuvent avoir des effets secondaires inacceptables ou insoupçonnés. Malheureusement, les résultats indésirables nécessitent souvent la fin des essais de nouveaux médicaments, et même les médicaments d'usage courant peuvent montrer une tendance cumulée d'effets indésirables jusqu'ici imprévus; l'identification des patients à risque peut grandement réduire cela.

Le foie est le principal site où la plupart des médicaments, en fait tout produit chimique étranger potentiellement toxique, est métabolisé en une forme inactive pour être excrétée par l'organisme. En tant que «frontliner», il supporte le plus gros des effets indésirables qui se manifestent par des lésions hépatocytaires. En effet, les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI) sont la principale raison pour laquelle les médicaments sont retirés à différents stades de développement, d'essai et d'utilisation, souvent après une morbidité et des dépenses importantes et évitables.

Nous avons formulé notre score de risque en analysant mathématiquement des études d'association pangénomique précédentes qui avaient repéré des variantes susceptibles de prédire la sensibilité à DILI. Nous l'avons validé à travers un éventail de médicaments potentiellement hépatotoxiques, sur des données génomiques, des cultures d'hépatocytes primaires et des organoïdes provenant de plusieurs donneurs. Il convient de noter notre utilisation d’organoïdes – des mini-organes bio-conçus à partir de cultures tissulaires tridimensionnelles dérivées de cellules souches qui reproduisent leur micro-anatomie et leur complexité fonctionnelle. « 

Masaru Koido, auteur principal

Les chercheurs ont également analysé les scores dérivés pour délimiter les voies sous-jacentes à la susceptibilité à DILI. À partir des données, ils ont déduit que la variation génétique au niveau des hépatocytes a contribué à la sensibilité DILI; en outre, la prédictivité DILI a été partagée à travers une variété de médicaments discrets suggérant que le PRS lié aux mécanismes intracellulaires de l'hépatotoxicité.

«Notre stratégie de« polygénicité dans un plat »permet une enquête sûre, spécifique et multidimensionnelle sur la pathogenèse de DILI», explique l'auteur principal Takanori Takebe. «Un score de test génétique permettra aux cliniciens d'adapter le choix des médicaments, la posologie et le suivi en fonction du risque estimé du patient. De plus, les essais de médicaments pourraient être rendus plus sûrs et mieux ciblés en excluant les sujets vulnérables. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer notre PRS en un instrument valide et fiable pour le dépistage généralisé de nouveaux produits pharmaceutiques dans la pratique clinique. «