Alors que la pandémie de COVID-19 causée par le coronavirus, le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus-2 (SRAS-CoV-2) continue de se propager dans le monde, de nombreux chercheurs étudient des modèles épidémiologiques pour prédire sa propagation. Pour l'instant, il n'existe aucun vaccin efficace qui pourrait contrer l'infection par le SRAS-CoV-2 ou des médicaments pour traiter la maladie COVID-19.
Maintenant, une nouvelle étude montre que l'une des enzymes du virus – une protéase appelée Mpro, pourrait être une cible qui pourrait être utilisée pour tuer le virus. L'étude intitulée «Analyse topologique de la principale protéase du SRAS-CoV-2» a été publiée avant l'examen par les pairs sur le site en ligne. bioRxiv et doit être publié cette semaine dans la revue le chaos.
Schéma de la protéase principale de SARS-CoV-2 (à gauche), le réseau de résidus protéiques de la protéase principale de SARS-CoV-2 (centre), et une vue agrandie de la région autour du site de liaison détectée par Estrada (droite). CRÉDIT Ernesto Estrada
Sommaire
Sur quoi portait cette étude?
Les chercheurs ont écrit que le SARS-CoV-2 appartient au genre Betacoronavirus. Ils ont expliqué que le SRAS (SARS CoV-1) et le virus MERS avant cela avaient causé des épidémies de maladies respiratoires antérieures et que le roman SARS-CoV-2 partage environ 82 pour cent de son génome avec SARS-CoV-1. Ils ont expliqué que c'était la raison pour laquelle les médicaments antiviraux antérieurs tels que Remdesivir ou les antipaludiques Chloroquine et Hydroxychloroquine, étaient réutilisés et testés en tant que traitements COVID-19. Ils ont écrit qu'une thérapie spécifique contre le virus est toujours insaisissable.
L'équipe de chercheurs a écrit que des médicaments antérieurs avaient ciblé des protéases virales dans le cas du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et du SRAS-CoV-1. Ils appellent ces protéases une «cible pharmacologique attrayante». La principale protéase du SARS-CoV-2 (Mpro) qui est la principale enzyme qui lui permet de traiter les polyprotéines par protéolyse – décomposition des protéines. Ils ont émis l'hypothèse que si l'activité du Mpro pourrait être bloqué, la réplication virale pourrait également être arrêtée.
Quel est le rôle de la protéase?
L'équipe dirigée par Ernesto Estrada, mathématicien, expert des systèmes complexes de la Fondation ARAID de l'Université de Saragosse, suggère que la protéase est spécifique du virus et absente chez l'homme. Cela signifierait que s'il était ciblé, ce médicament ne toucherait pas les cellules hôtes et réduirait les risques de toxicités. L'équipe a écrit que dans une étude antérieure, un autre groupe de chercheurs dirigé par Zhang avait déjà trouvé la structure tridimensionnelle du CoV-2 Mpro. La taille de la protéase est de 1,75 Å (Angstrom). Ils ont écrit que la structure de la protéase CoV-2 Mpro était similaire à une autre molécule – un inhibiteur de l'α-cétoamide. Cela a également été élucidé par d'autres chercheurs, ont-ils écrit.
Cette protéase qu'ils ont écrite a une séquence d'acides aminés qui a 96 pour cent en commun avec la protéase de CoV-1. Sur les 303 acides aminés, ont-ils expliqué, seuls 12 étaient différents. La différence entre les deux n'était que de 0,53 Å. « Il semble que les deux protéases soient presque identiques dans leurs structures tridimensionnelles. »
Estrada a déclaré: «J'ai remarqué que les chimistes avaient déjà trouvé des inhibiteurs puissants de la principale protéase du SRAS-CoV-2 et qu'ils avaient résolu la structure de cette protéine par cristallographie aux rayons X. Il était choquant de voir que cette protéase est très similaire à celle du coronavirus du SRAS, qui a provoqué les épidémies de 2003, le SRAS-CoV-1. » Il a ajouté: «Si vous alignez les séquences d'acides aminés des deux protéases, il n'y a que 12 résidus sur 306 qui ne coïncident pas. Y a-t-il quelque chose de caché derrière ces similitudes apparentes entre les deux protéases? Pouvons-nous apprendre d'eux pour améliorer la conception de médicaments contre le virus? »
« Ils sont appelés réseaux de résidus de protéines, où nous représentons chaque acide aminé en tant que nœud, et l'interaction entre deux acides aminés est représentée par un lien entre les deux », a-t-il expliqué.
Les hypothèses soulevées comprenaient si les similitudes entre les deux protéases pouvaient également signifier des «similitudes topologiques». Ils ont écrit que la similitude topologique signifierait «représentation théorique du réseau d'une protéine». Ils ont expliqué que dans ce réseau de la structure protéique, il existe un réseau qui «représente les acides aminés et les bords qui les relient indiquent que les résidus correspondants sont à une distance à laquelle ils peuvent interagir les uns avec les autres». Ils ont écrit que ce calcul pourrait obtenir l'importance de la structure et de la dynamique d'un acide aminé au sein de la protéine. Pour cette étude, l'équipe a donc construit des réseaux de résidus de protéines (PRN) pour CoV-2 Mpro ainsi que pour ses inhibiteurs.
Qu'a-t-on trouvé?
Les résultats de l'étude montrent que les protéases du CoV-1 et du lièvre sont similaires en termes de caractéristiques topologiques. Ils ont constaté que la différence n'était pas supérieure à 4%. Cependant, les transmissions peuvent altérer les protéases qu'elles ont écrites. Ils ont écrit: «CoV-2 Mpro est 300% plus sensible que le CoV-1 Mpro dans la transmission de minuscules changements structurels à travers la protéine entière à travers des interactions à longue distance. «
Ces altérations des acides aminés sur le Mpro se trouvent dans le site catalytique Cyst-145, où les inhibiteurs peuvent se lier. Ils ont constaté que les acides aminés les plus importants dans la structure de la protéase étaient également les plus importants dans la liaison des inhibiteurs avec le CoV-2 Mpro. Ils ont écrit que cela pourrait jouer un rôle dans la conception du médicament qui pourrait inhiber la protéase.
S'exprimant sur l'étude, Estrada a déclaré: «Mais il y a quelques années, nous avons développé une mesure mathématique plus sophistiquée qui nous permet de détecter à quelle distance une perturbation au sein d'un réseau peut se propager. Ce travail était de nature très théorique et mathématique, mais nous avions supposé qu'il pourrait être utile pour l'étude des protéines. » Il a ajouté: «Cela signifie que lorsqu'une protéine est perturbée, par exemple, par l'eau dans l'environnement intracellulaire, ces perturbations sont transmises à travers un réseau de résidus intraréseaux qui forment la structure 3D de la protéine. Si une telle perturbation se produit autour d'un acide aminé donné dans la protéase du SRAS-CoV-1, elle n'est transmise que par un environnement proche autour de cet acide aminé perturbé. »
Conclusions et implications
Estrada a déclaré: «C'est remarquable car cela signifie qu'avec de minuscules différences structurelles, la protéase du SARS-CoV-2 est beaucoup plus efficace dans les communications intra-résidus. Il devrait être beaucoup plus efficace pour faire son travail en tant qu’enzyme protéolytique du virus. Le diable a fait un travail presque parfait ici, mais il a laissé la porte ouverte. Cette grande sensibilité de la protéase du SRAS-CoV-2 aux perturbations peut être son talon d'Achille par rapport aux inhibiteurs. »