L'IA utilisée pour définir la tempête de cytokines impliquée dans le COVID-19 mortel

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en septembre 2020, l'utilisation de l'intelligence artificielle (IA) pour identifier une réponse immunitaire invariante ou universelle de l'hôte trouvée dans toutes les pandémies virales à ce jour. L'association de cette réponse avec des phénotypes COVID-19 sévères indique une nouvelle compréhension de la réponse immunitaire humaine dans les pandémies virales.

L'utilisation de l'apprentissage automatique a permis de surmonter les obstacles posés par la réponse immunitaire variable chez différents individus et d'identifier les profils d'expression génique sous-jacents parmi tous les autres bruits. Ils ont utilisé à cette fin des cohortes de patients à travers de nombreuses pandémies virales, exploitant le modèle d'expression génique résultant pour étudier la réponse immunitaire du COVID-19.

Étudier le design. (De haut en bas) Étape 1: Une base de données contenant plus de 45 000 données d'expression génique chez l'homme, la souris et le rat a été exploitée pour identifier et valider une signature invariante pour la réponse de l'hôte à une infection virale pandémique (ViP). ACE2, le portail d’entrée / absorption du SRAS-CoV-2, a été utilisé comme gène «germe» et les clusters corrélés équivalents booléens (BECC) ont été utilisés comme méthode de calcul pour identifier les groupes de gènes qui partagent des relations invariantes avec ACE2. Une fois définis, ces groupes de gènes (alias «signature ViP») ont ensuite été validés sur de nombreux modèles humains et murins d’infection virale pandémique. Étape 2: Un sous-ensemble de 20 gènes de la signature ViP a été sélectionné qui était fortement associé à la gravité de l'infection virale. Ces gènes ont été validés dans d’autres cohortes pour établir la signature ViP «sévère». Les signatures ViP de 166 et 20 gènes ont été validées sur des ensembles de données COVID-19. Étape 3: Des études de validation croisée dans de nombreux autres ensembles de données ont aidé - (i) à définir la nature (ii) et la source de la tempête de cytokines dans le COVID-19, (iii) à mieux comprendre l'immunopathologie de la maladie mortelle, et (iv) à définir objectifs thérapeutiques précis. Étape 4: Les résultats de l'étape 3 ont été validés chez des hamsters et dans une cohorte de patients COVID-19.

Étudier le design. (De haut en bas) Étape 1: Une base de données contenant plus de 45 000 données d'expression génique chez l'homme, la souris et le rat a été exploitée pour identifier et valider une signature invariante pour la réponse de l'hôte à une infection virale pandémique (ViP). ACE2, le portail d’entrée / absorption du SRAS-CoV-2, a été utilisé comme gène «germe» et les clusters corrélés équivalents booléens (BECC) ont été utilisés comme méthode de calcul pour identifier les groupes de gènes qui partagent des relations invariantes avec ACE2. Une fois définis, ces groupes de gènes (alias «signature ViP») ont ensuite été validés sur de nombreux modèles humains et murins d’infection virale pandémique. Étape 2: Un sous-ensemble de 20 gènes de la signature ViP a été sélectionné qui était fortement associé à la gravité de l'infection virale. Ces gènes ont été validés dans d’autres cohortes pour établir la signature ViP «sévère». Les signatures ViP de 166 et 20 gènes ont été validées sur des ensembles de données COVID-19. Étape 3: Des études de validation croisée dans de nombreux autres ensembles de données ont aidé – (i) à définir la nature (ii) et la source de la tempête de cytokines dans COVID-19, (iii) à mieux comprendre l'immunopathologie de la maladie mortelle, et (iv) à définir objectifs thérapeutiques précis. Étape 4: Les résultats de l'étape 3 ont été validés chez des hamsters et dans une cohorte de patients COVID-19.

Conception de l'étude centrée sur ACE2

Afin de trouver une signature validée pour la pandémie actuelle à partir de plus de 45000 ensembles de données de données d'expression génique chez l'homme, la souris et le rat, dans plusieurs pandémies, les chercheurs ont utilisé l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) comme gène «  semence '' dans le approche computationnelle.

C'était pour trois raisons. Premièrement, c'est le récepteur viral du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), et son expression reflète l'expression innée du gène immunitaire et la sensibilité des tissus au virus. Deuxièmement, il inhibe efficacement le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), un puissant système pro-inflammatoire. Troisièmement, il est perturbé par des infections, ce qui conduit à une activité inflammatoire non régulée.

Approche informatique

Les chercheurs ont utilisé un outil d'apprentissage automatique appelé Boolean Equivalent Correlated Clusters (BECC) afin de trouver les relations d'expression génique invariantes sous-jacentes dans les pandémies virales respiratoires. Ils identifient ainsi les immenses avantages de cette approche: L'algorithme BECC se concentre exclusivement sur les relations «équivalentes booléennes» pour identifier les ensembles de gènes potentiellement fonctionnellement liés. Une fois identifiées, ces relations invariantes se sont avérées stimuler de nouvelles découvertes fondamentales avec un potentiel translationnel et, surtout, offrir des informations qui facilitent la navigation dans des territoires inexplorés où rien ne peut être connu.. »

Caractéristique de signature ViP de «Cytokine Storm» virale

Les chercheurs ont découvert que 166 gènes étaient systématiquement liés à ACE2, avec une diminution de l'expression pendant la convalescence. Ce schéma s'est produit uniformément dans toutes les pandémies virales (pas nécessairement les pandémies de virus respiratoires), raison pour laquelle il a été nommé signature «Pandémie virale» (ViP).

La majorité des 166 gènes étaient impliqués dans les réponses immunitaires, y compris la signalisation de l'interféron et des cytokines dans le système immunitaire inné, ainsi que dans le système immunitaire adaptatif. Ainsi, ils ont indiqué la réponse immunitaire de l'hôte à une infection virale en soi, comme prévu, puisque la tempête de cytokines dans toute pandémie virale est connue pour être due à une réponse immunitaire exubérante de l'hôte.

Étonnamment, cependant, ce modèle a été détecté malgré l'approche centrée sur ACE2, bien que l'ACE2 ne soit pas le récepteur d'entrée viral de la grippe. Il a continué inchangé malgré le filtrage à travers des ensembles de données non liés in vitro et in vivo. Là encore, la paire cytokine-récepteur IL15 / IL15RA s'est avérée invariablement associée à l'expression d'ACE2 quel que soit le jeu de données.

Cela concorde avec les découvertes précédentes selon lesquelles l'IL15 est centrale dans les lésions pulmonaires et détermine sa gravité, tandis que sa suppression protège les souris de la grippe mortelle.

La signature était également associée à l'épithélium pulmonaire exprimant ACE2 et aux cellules myéloïdes, indiquant un lien étroit entre l'entrée virale médiée par ACE2 et l'activation du gène hôte associé à ACE2.

Le sous-ensemble de 20 gènes détecte la gravité de la maladie

Le classement des 166 gènes pour leur capacité à distinguer la grippe grave ou critique a conduit à l'émergence d'un sous-ensemble de 20 gènes qui pourraient classer avec précision les patients sains et infectés ainsi que les maladies légères et sévères. Ce sous-ensemble marque les dommages à l'ADN, la sénescence induite par le stress et les altérations du cycle cellulaire ainsi que la dégranulation des neutrophiles, indiquant ainsi la gravité de la maladie et la mort.

La signature ViP de 166 gènes classait les patients sains par rapport aux patients infectés dans les cinq cellules sanguines périphériques, mais le sous-ensemble était plus précis chez les neutrophiles. Les chercheurs disent que cela indique que « les cellules du système immunitaire inné sont les principaux contributeurs de la gravité de la maladie. »

COVID-19 induit des signatures ViP dans l'épithélium pulmonaire et les cellules immunitaires

Les signatures de 166 gènes et de 20 gènes ont parfaitement classé les échantillons sains et infectés par le SRAS-CoV-2 in vitro dans tous les tissus et tous les types de cellules pulmonaires. Le premier distinguait également ces ensembles dans l'épithélium alvéolaire, les macrophages, les cellules CD4 et les cellules NK. Il a également été en mesure de distinguer le COVID-19 léger et sévère dans les premier et dernier types de cellules.

Le sous-ensemble de 20 gènes récapitulait le mieux ces résultats avec les deux mêmes types de cellules. Cela indique, disent les auteurs, que la signature de la gravité et de la mortalité de la maladie était clairement exprimée dans l'épithélium pulmonaire, qui est une source d'IL15 induite par le virus, et les cellules NK, qui sont la cible principale de l'IL15.

Les cellules NK exposées à des cellules épithéliales infectées par des virus ont montré ces deux signatures, expliquant ainsi les résultats chez les patients COVID-19 et indiquant que celles-ci pourraient être attribuées uniquement aux effets de l'IL15.

IL15 Storm médie la gravité du COVID-19

L'association évidente des deux signatures ViP avec IL15 / IL15RA dans le même organe, à savoir, le poumon, suggère que l'une cause l'autre. Comme prévu par ces résultats, le COVID-19 sévère est défini le plus souvent par une libération exagérée de cytokines dominée par l'IL15 commençant dans les poumons, comme le montre l'examen d'échantillons d'un groupe de patients atteints de COVID-19 symptomatique de gravité clinique variable (y compris les échantillons d'autopsie de ceux-ci. qui est mort).

Modèle immunopathogénétique du COVID-19

L'étude montre que le système immunitaire joue un rôle important dans la pathogenèse du COVID-19. La maladie commence par l'activation de 166 gènes dans les cellules épithéliales des voies respiratoires ainsi que dans les cellules de la lignée myéloïde et d'autres cellules immunitaires, conduisant à la sécrétion d'IL-15.

Ceci est étayé par des études antérieures dans lesquelles les cellules bronchiques exprimaient de manière constitutive les gènes IL15 et IL15RA / B. La synthèse et la sécrétion d'IL15 sont également induites par l'IFNy. Ces études indiquent qu'une exposition prolongée et trop intense des cellules NK aux cytokines entraîne leur épuisement et leur mort.

Cela concorde avec les découvertes récentes selon lesquelles les cellules NK sont épuisées et en nombre réduit dans le COVID-19 sévère, dès 3-6 jours après l'apparition des symptômes.

Les auteurs disent: «Le COVID-19 fatal est caractérisé par une réponse immunitaire paradoxale, c'est-à-dire une suppression des fonctions épithéliales et des cellules NK (immunosuppression) dans le cadre d'une tempête de cytokines (réponse immunitaire trop zélée). »

Les profils ViP façonnent la thérapie et indiquent l'efficacité du traitement

Ces chercheurs avaient précédemment montré que les signatures ViP de 166 gènes étaient atténuées pendant la période de convalescence de plusieurs pandémies de virus respiratoires. Cette découverte a été démontrée par les chercheurs actuels, qui ont ensuite exploré leur rôle en tant qu'indicateur que le traitement était causalement associé à cette réponse.

Pour répondre à cette question, ils ont examiné des études interventionnelles antérieures sur le VHC, le VIH, le virus Zika et Ebola, impliquant l'utilisation d'antiviraux efficaces. Dans tous ces cas, cette signature a catégorisé avec précision les échantillons traités par rapport aux échantillons non traités, le premier montrant une atténuation de la signature ViP.

Par exemple, les biopsies hépatiques prélevées sur des patients atteints du VHC ont été classées à l'aide de cette signature entre celles traitées avec des agents antiviraux à action directe (AAD) et celles non traitées. Des résultats similaires ont été trouvés avec des échantillons de patients VIH, traités ou non avec des médicaments antirétroviraux.

Les scientifiques disent: «Ces résultats suggèrent une «causalité» entre le traitement (thérapies antivirales) et la réponse (atténuation de la signature ViP), et impliquent que l’atténuation de la signature ViP à 166 gènes est un objectif thérapeutique souhaitable. »

Le virus SARS-CoV-2 est responsable de la réponse de l'hôte

La question suivante était de relier la réponse immunitaire de l'hôte au virus SRAS-CoV-2. Ils ont utilisé des hamsters traités avec un anticorps anti-SRAS-CoV-2 pour bloquer complètement la liaison virale au récepteur ACE2, puis ils ont été confrontés au virus, en les comparant à un autre groupe prétraité avec un anticorps témoin.

Ils ont découvert que tout d'abord, le groupe de test ne présentait ni le gène 166 ni les signatures ViP à 20 gènes si caractéristiques des poumons infectés. Deuxièmement, l'absence de ces signatures accompagnait l'absence d'infiltration excessive des cellules immunitaires ou l'oblitération de l'espace alvéolaire. Enfin, l'expression des récepteurs IL15 et IL15 était nettement plus faible dans ces tissus.

Les chercheurs estiment que cela confirme l'approche centrée sur ACE2, montrant que lorsqu'un anticorps empêche la liaison du virus ACE2, la signature ViP et la tempête de cytokines IL 15 sont supprimées, tandis qu'un traitement efficace inverse les deux.

Signature de réponse de l'hôte partagé

Les chercheurs soulignent une «découverte majeure et inattendue», à savoir que toutes les pandémies virales ont la même réponse immunitaire de l'hôte, bien que la gravité, les caractéristiques cliniques, le virus étiologique et la létalité puissent être entièrement différents. Cela peut indiquer l'importance fondamentale de l'expression d'ACE2 pour la réponse immunitaire de l'hôte dans la plupart des infections virales.

Non seulement la signature ViP caractérise la réponse immunitaire de l'hôte à une pandémie virale, mais offre également un moyen de surveiller l'occurrence et l'étendue d'une telle réponse.

L'étude a également montré que la tempête de cytokines dans toutes les pandémies était médiée par l'activation incontrôlée d'IL15 et d'IL15RA. Plus le niveau d'IL15 est élevé, plus la maladie est grave. Les niveaux d'IL15 étaient significativement plus élevés chez les hommes d'âge avancé, qui sont connus pour être un groupe à haut risque de COVID-19 sévère dans le monde. L'épithélium pulmonaire et les cellules myéloïdes sont les principaux contributeurs à la signature ViP et à IL15 / IL15RA.

Enfin, ils ont détecté un sous-ensemble de 20 gènes, une signature suggérant une maladie grave dans toutes les pandémies virales.

Dans leurs mots, « Les signatures ViP commencent à peindre une image de «  l'immunosuppression paradoxale '' au cœur du COVID-19 mortel, dans lequel l'épuisement / épuisement des cellules NK observé dans le COVID-19 sévère pourrait être une conséquence d'une tempête IL15 trop zélée, conduisant à leur sénescence et apoptose. »

Ainsi, cette étude fournit un cadre précieux pour comprendre comment la maladie se développe. Les résultats « non seulement identifié la nature précise de la tempête de cytokines, les types de cellules coupables et les organes, mais également révélé la physiopathologie de la maladie et aidé à formuler des objectifs thérapeutiques spécifiques pour réduire la gravité de la maladie. »

Un affinage supplémentaire de la signature ViP grâce à un filtrage répété à l'aide d'ensembles de données COVID-19 plus récents et plus grands peut la rendre plus précise et fiable. Même maintenant, cependant, il peut être utilisé pour informer des outils thérapeutiques et pour établir un plan de dépistage d'agents thérapeutiques potentiels, non seulement dans le COVID-19 mais aussi dans d'autres pandémies virales.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

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