L'étude donne un aperçu de la lymphomagenèse et des modèles de résistance à l'immunothérapie

Les lymphomes sont un groupe diversifié de cancers du système immunitaire, qui est la principale défense du corps contre les maladies auto-immunes, les infections et les tumeurs malignes.

Désormais, des chercheurs de l'Université de Tsukuba ont clarifié les facteurs de risque et les mécanismes moléculaires sous-jacents à la résistance primaire et adaptative à l'immunothérapie anticancéreuse. Ces connaissances peuvent éclairer les stratégies de traitement contre les lymphomes non hodgkiniens agressifs (LNH), y compris le lymphome de Burkitt et le lymphome diffus à grandes cellules B.

Les traitements contre le cancer échouent notamment parce que les cellules malignes survivent à la radiothérapie, à la chimiothérapie ou à la surveillance immunitaire endogène en évitant l'apoptose. L'apoptose, ou «mort cellulaire programmée», est un suicide cellulaire ordonné et orchestré, exécuté par des protéines régulatrices en réponse à un stress interne ou à des signaux externes.

Le récepteur Fas, un récepteur de mort de surface cellulaire, se lie à son ligand FasL et active les caspases initiateurs et exécuteurs qui dégradent méthodiquement les protéines et tuent inexorablement la cellule.

Les voies de l'apoptose peuvent être bloquées par les protéines de la famille des inhibiteurs de l'apoptose (IAP) qui inhibent directement la caspase et la pro-caspase. L'élucidation de ces mécanismes moléculaires interdépendants par lesquels les cellules cancéreuses échappent à l'apoptose est la clé du développement de protocoles immunothérapeutiques efficaces.

Pour faciliter les manipulations géniques et les analyses moléculaires, les chercheurs ont d'abord modélisé un lymphome à cellules B matures chez des souris syngéniques.

Nous avons démontré que la régulation négative de Fas est nécessaire à la fois pour la lymphomagenèse des cellules B matures et pour la survie des cellules lymphomateuses. De plus, nous avons montré que l'activation de la signalisation CD40, qui restaure l'expression de Fas, sensibilisait les cellules de lymphome à l'apoptose induite par FasL et prolongeait la survie des souris. « 

Eiji Sugihara, auteur principal de l'étude et professeur associé, Université de Tsukuba

«En étendant ces découvertes à onze lignées cellulaires de LNH humaines, nous avons confirmé que l'expression de Fas régulée à la baisse pouvait être restaurée par l'activation du CD40 dans la plupart des lignées cellulaires humaines, et cela conférait une sensibilité à l'apoptose médiée par Fas dans environ la moitié des lignées cellulaires étudiées.

Les chercheurs ont en outre montré que l'inhibiteur de mélanome de la protéine d'apoptose (Livin) favorisait la résistance à l'apoptose médiée par Fas dans les cellules de lymphome.

De plus, les protéines de la famille BET (spécifiquement BRD4 et BRD2) améliorent l'expression de Livin dans les cellules de lymphome pour les protéger de la cytotoxicité immunitaire. De plus, les chercheurs ont démontré que BV6, un antagoniste de l'IAP qui dégrade Livin, prolongeait la survie des souris transplantées avec des cellules de lymphome précédemment rendues résistantes à l'apoptose médiée par Fas.

«Nous avons acquis une meilleure compréhension de la lymphomagenèse et des schémas de résistance à l'immunothérapie», explique le professeur agrégé Sugihara.

« L'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses en combinant l'expression de Fas médiée par CD40 avec un ciblage spécifique de Livin en utilisant des inhibiteurs IAP ou des inhibiteurs BET est une stratégie immunothérapeutique prometteuse contre les lymphomes à cellules B agressifs et d'autres tumeurs réfractaires. »

La source:

Référence du journal:

Sugihara E., et al. (2020) L'inhibiteur de la protéine d'apoptose Livin confère une résistance à la cytotoxicité immunitaire médiée par Fas dans le lymphome réfractaire. Recherche contre le cancer. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3993.

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