La plupart des médicaments agissent via les membranes qui entourent les cellules du corps. Une étude menée par des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède a maintenant cartographié la structure et le mécanisme de la MGST2, une enzyme membranaire qui, entre autres, joue un rôle dans l’inflammation chronique et le cancer. L’étude, qui est publiée dans la revue Communications de la nature, peut apporter une contribution significative au développement de futurs médicaments.
Toutes nos cellules sont enfermées dans une membrane riche en graisses. L’équivalent des cellules aux organes, les organites, sont également entourés de membranes. Des protéines qui régulent un grand nombre de fonctions vitales sont intégrées dans les membranes internes et externes de la cellule. Près de la moitié de tous les médicaments sont efficaces via les protéines membranaires, telles que les enzymes, les récepteurs et les transporteurs.
Les chercheurs de l’Institut Karolinska ont maintenant, à l’aide de la cristallographie aux rayons X, des simulations de dynamique moléculaire et des techniques biochimiques, pu déterminer la structure 3D et le mécanisme d’une enzyme importante intégrée dans la membrane nucléaire de la cellule.
L’enzyme membranaire MGST2 (Microsomal Glutathione S-Transferase 2) est le moteur d’un processus biochimique qui provoque un stress oxydatif et la formation de radicaux oxygène et, par la suite, des dommages à l’ADN et la mort cellulaire.
«Les protéines membranaires sont difficiles à étudier et c’est fantastique que nous ayons réussi à déterminer la structure cristalline de la MGST2 à haute résolution», déclare le premier auteur de l’étude, Madhuranayaki Thulasingam, chercheur au Département de biochimie médicale et de biophysique du Karolinska Institutet. « L’une des conclusions de l’étude est que MGST2 est composé de trois unités fonctionnelles qui sont contrôlées d’une manière inhabituellement sophistiquée. Les trois unités sont impliquées dans des mouvements coordonnés mutuellement, se relayant pour exécuter la fonction de l’enzyme une unité active à la fois. »
MGST2 appartient à une plus grande famille d’enzymes qui contrôlent la formation des prostaglandines et des leucotriènes, des molécules de signal qui régulent la fièvre, la douleur et l’inflammation des voies respiratoires, des articulations, du cœur et des vaisseaux sanguins.
Les résultats fournissent des informations précieuses sur la régulation moléculaire d’autres membres de la famille des enzymes, dont beaucoup sont des cibles importantes pour le développement futur de médicaments.
«Nous espérons que nos résultats pourront contribuer au développement de médicaments pour de nombreuses maladies caractérisées par une synthèse accrue des radicaux oxygénés et la mort cellulaire, telles que l’inflammation chronique, le cancer et les effets secondaires de la radio et de la chimiothérapie», déclare le chercheur principal. Jesper Z. Haeggström, professeur au Département de biochimie médicale et de biophysique, Karolinska Institutet.
La source:
Référence du journal:
Thulasingam, M., et al. (2021) Les structures cristallines de la MGST2 humaine révèlent des changements conformationnels synchronisés régulant la catalyse. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-021-21924-8.