L'étude aide à restaurer les fonctions rétiniennes et visuelles de souris modèles de maladie rétinienne héréditaire

Revue par Emily Henderson, B.Sc.20 octobre 2020

Une étude révolutionnaire, menée par des chercheurs de l'Université de Californie à Irvine, aboutit à la restauration des fonctions rétiniennes et visuelles de modèles de souris souffrant d'une maladie rétinienne héréditaire.

Publié aujourd'hui dans Génie biomédical de la nature, l'article, intitulé «Restauration de la fonction visuelle chez les souris adultes atteintes d'une maladie rétinienne héréditaire via l'édition de base d'adénine», illustre l'utilisation d'une technologie CRISPR de nouvelle génération et jette les bases du développement d'une nouvelle modalité thérapeutique pour une large gamme des maladies oculaires héréditaires causées par différentes mutations génétiques.

Dans cette étude de preuve de concept, nous fournissons la preuve du potentiel clinique des éditeurs de base pour la correction des mutations causant des maladies rétiniennes héréditaires et pour la restauration de la fonction visuelle. Nos résultats démontrent le sauvetage de la cécité le plus réussi à ce jour grâce à l'édition du génome. « 

Krzysztof Palczewski, PhD, chaire Irving H. Leopold et professeur émérite, Gavin Herbert Eye Institute, Département d'ophtalmologie, École de médecine, Université de Californie

Les maladies rétiniennes héréditaires (IRD) sont un groupe de conditions aveuglantes causées par des mutations dans plus de 250 gènes différents. Auparavant, il n'existait aucun moyen de traiter ces maladies dévastatrices et aveuglantes. Récemment, la FDA a approuvé la première thérapie d'augmentation génique pour l'amaurose congénitale de Leber (LCA), une forme courante d'IRD qui prend naissance pendant l'enfance.

«En tant qu'alternative à la thérapie d'augmentation génique, nous avons appliqué une nouvelle génération de technologie CRISPR, appelée« édition de base »comme traitement des maladies héréditaires de la rétine», a déclaré la première auteure Susie Suh, assistante spécialiste du département de médecine de l'UCI. Ophtalmologie.

«Nous avons surmonté certains des obstacles au système CRISPR-Cas9, tels que des mutations hors cible imprévisibles et une faible efficacité d'édition, en utilisant des éditeurs de base de cytosine et d'adénine (CBE et ABE).

L'utilisation de ces éditeurs nous a permis de corriger les mutations ponctuelles de manière précise et prévisible tout en minimisant les mutations involontaires susceptibles de provoquer des effets secondaires indésirables », a déclaré le co-premier auteur Elliot Choi, également assistant spécialiste au Département d'ophtalmologie de l'UCI.

En utilisant un modèle de souris LCA hébergeant une mutation pathogène cliniquement pertinente dans le gène Rpe65, l'équipe de l'UCI a démontré avec succès le potentiel thérapeutique de l'édition de bases pour le traitement de l'ACV et par extension d'autres maladies héréditaires aveuglantes.

Entre autres résultats, le traitement d'édition de base a restauré la fonction rétinienne et visuelle chez les souris LCA à des niveaux proches de la normale.

«Après avoir reçu un traitement, les souris de notre étude pourraient discriminer les changements visuels en termes de direction, taille, contraste et fréquence spatiale et temporelle», a déclaré Palczewski. « Ces résultats sont extrêmement encourageants et représentent une avancée majeure vers le développement de traitements pour les maladies rétiniennes héréditaires. »

Les approches de thérapie génique pour traiter les maladies rétiniennes héréditaires présentent un intérêt particulier étant donné l'accessibilité de l'œil, son statut immunitaire privilégié et les essais cliniques réussis de la thérapie d'augmentation génique RPE65 qui ont conduit à la première thérapie génique approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis.

Maintenant, comme démontré dans cette étude, la technologie d'édition de base peut fournir un modèle de traitement alternatif de la thérapie d'augmentation génique pour sauver de manière permanente la fonction d'une protéine clé liée à la vision désactivée par des mutations.