Au début de la pandémie de coronavirus en cours de 2019 (COVID-19), l’antibiotique azithromycine était considéré comme un médicament potentiellement très efficace contre le virus qui le cause, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2). Des centaines de milliers de doses ont été délivrées sur cette base pour traiter ces patients. Les preuves à l’appui de cette hypothèse font cependant défaut.
Désormais, un essai contrôlé randomisé du Royaume-Uni indique, dans ses résultats préliminaires, qu’il n’offre aucun avantage clinique et ne doit être utilisé que pour des indications standard, c’est-à-dire s’il existe des preuves d’infection bactérienne sensible à cet antibiotique. L’étude a été publiée en décembre 2020 dans le serveur de pré-impression medRvix*.
Lors de la première vague de la pandémie au Royaume-Uni, plus d’un quart des personnes déclarées sont décédées des suites de l’infection. Parmi ceux qui ont nécessité une ventilation mécanique invasive, plus de 37% sont décédés. Un facteur majeur de cette surmortalité est le processus hyper-inflammatoire qui est déclenché par le processus immunitaire de l’hôte lorsqu’il détecte la présence du virus.
Le résultat comprend une pneumonie aiguë avec des lésions étendues des alvéoles pulmonaires, des cellules inflammatoires infiltrant le tissu pulmonaire et provoquant une destruction supplémentaire, et une thrombose des vaisseaux microvasculaires.
L’étude d’évaluation randomisée de la thérapie COVID-19 (RECOVERY) incluait l’azithromycine, un antibiotique à large spectre et un immunomodulateur, parmi son panel de thérapies pour l’évaluation. Plusieurs modalités de traitement potentielles ont été comparées chez des patients britanniques atteints de COVID-19 hospitalisés. Celles-ci comprenaient l’azithromycine, la dexaméthasone, l’hydroxychloroquine et le lopinavir-ritonavir, le tocilizumab, le plasma convalescent, REGEN-COV2 (une combinaison de deux anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 à pointes), l’aspirine et la colchicine.
Effet de l’attribution à l’azithromycine sur la mortalité à 28 jours. Crédit d’image: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.10.20245944v1.full.pdf
Immunomodulateurs dans COVID-19
Des immunomodulateurs puissants tels que la dexaméthasone sont utilisés chez les patients souffrant d’hypoxie due à une pneumonie à COVID-19. D’autres médicaments susceptibles d’être utilisés dans cette catégorie comprennent l’azithromycine et l’hydroxychloroquine. Ils inhibent l’activation des neutrophiles et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Pour cette raison, l’azithromycine a été largement utilisée dans la pneumonie bactérienne et les inflammations chroniques du poumon. L’azithromycine a démontré une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2, entre autres virus, in vitro.
Lorsqu’ils sont utilisés dans la pneumonie associée à la grippe, les macrolides se sont avérés accélérer la baisse des paramètres inflammatoires.
Détails de l’étude
L’étude actuelle a assigné des patients au hasard aux soins habituels ou aux soins habituels plus azithromycine dans un rapport de 2: 1, les patients étant conscients de leur protocole de traitement. Les patients du bras azithromycine ont reçu soit 500 mg par voie orale, sonde nasogastrique, soit par voie intraveineuse une fois par jour pendant 10 jours, ou jusqu’à leur sortie de cet essai si plus tôt.
Le suivi a été effectué une fois, 28 jours après la randomisation, ou après le congé, ou après le décès, selon la première éventualité. Cette période est toujours en cours pour plus d’un quart des patients, dont les données ne sont donc pas incluses dans ce rapport préliminaire.
Les chercheurs se sont principalement penchés sur la mortalité toutes causes confondues. Ils ont constaté que sur plus de 2 500 patients affectés à l’azithromycine contre environ 5 100 affectés aux soins habituels, un suivi était disponible pour 5 910 patients. Environ 90% des patients du groupe azithromycine ont reçu une ou plusieurs doses, et 92% ont reçu un macrolide. Dans le groupe de soins habituels, 1% et 15% ont reçu respectivement une ou plusieurs doses et tout macrolide.
La durée médiane du traitement à l’azithromycine était de 6 jours. Les autres traitements administrés à ces patients, dans les deux bras, comprenaient un corticostéroïde, du remdesivir et du plasma convalescent (CP).
Aucun changement dans la mortalité ou la ventilation
Les chercheurs n’ont trouvé aucune différence dans les décès, survenus chez environ un cinquième des patients des deux groupes. Les mêmes résultats ont été obtenus lorsque les groupes ont été stratifiés davantage en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du type d’assistance respiratoire, des jours depuis l’apparition des symptômes, de l’utilisation de corticostéroïdes et du risque de décès prévu dans 28 jours.
Le temps de sortie vivant de l’hôpital était également le même dans les deux bras, à une médiane de 12 jours dans le groupe azithromycine vs 13% dans le groupe de soins habituels. La probabilité de sortie était d’environ 60% pour les deux groupes. Parmi les patients qui n’étaient pas sous ventilation mécanique au départ, le risque de nécessiter une ventilation ou de décès était à nouveau similaire dans les deux bras, à 21% et 22%, respectivement.
Là encore, il n’y avait aucune différence dans la mortalité par cause, l’arrêt réussi de la ventilation, le besoin de dialyse ou d’hémofiltration, ni dans la fréquence de nouvelles anomalies du rythme cardiaque.
Quelles sont les implications?
« Les résultats de ce grand essai randomisé montrent que l’azithromycine n’est pas un traitement efficace pour les patients hospitalisés avec COVID-19. »
Étant donné que l’utilisation concomitante d’un corticostéroïde n’a pas modifié les résultats, ils suggèrent également que les effets immunomodulateurs de l’azithromycine sont soit inadéquats pour modifier l’évolution clinique de la maladie, soit hors cible dans cette condition.
Les antibiotiques macrolides sont un mode de traitement couramment utilisé des infections bactériennes des voies respiratoires inférieures. Chez plus de 75% des patients hospitalisés atteints du COVID-19, des antibiotiques sont prescrits, généralement pour prévenir la surinfection bactérienne. Étonnamment, l’étude montre également qu’avec le COVID-19 modéré ou sévère, où une infection bactérienne secondaire des poumons aurait pu être attendue, l’azithromycine a produit peu de bénéfice clinique.
Les possibilités sont alors que soit le taux d’une telle infection est faible dans COVID-19, soit que l’effet de l’azithromycine dans le traitement de telles infections a été éclipsé par celui d’autres antibiotiques largement utilisés en même temps, en particulier les pénicillines et autres bêta. lactames. Bien sûr, l’essai ne regarde pas ses avantages putatifs dans le COVID-19 précoce ou léger.
Les chercheurs indiquent également que l’utilisation aveugle de l’azithromycine pourrait causer des dommages à un niveau généralisé, en induisant l’émergence d’une résistance aux antibiotiques. Étant donné que ce médicament est déjà classé dans le groupe de surveillance des antibiotiques de l’OMS comme un médicament à fort potentiel de résistance et figure sur la liste des priorités pour la gestion des antimicrobiens, l’étude souligne le faible soutien à son utilisation extensive dans COVID-19, et en fait, pour l’utilisation des antibiotiques en général.
L’essai RECOVERY avait un recrutement adéquat de patients pour permettre de détecter des bénéfices même modestes pour les patients, contrairement aux essais antérieurs comme COALITION I et COALITION II. Plusieurs autres essais d’efficacité des macrolides chez les patients atteints de COVID-19 sont en cours.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
